以实践应用为导向的医学免疫学教学心得体会①

张军峰 董 伟 汤 琳 朱 波 李祺瑞

(南京中医药大学医学与生命科学学院病原与免疫学系，南京210023)

《医学免疫学》是临床医学专业的必修主干课程，更是联系基础与临床的桥梁课程。作为一门基础医学课程，免疫学理论技术广泛应用于基础与临床医学科学、生命科学、药学、食品营养、健康卫生与环境保护等领域。医学免疫学的兴起源于感染性疾病的防治，学科建立以现代生命科学实验为基础。医学免疫学是建立在细胞生物学、生物化学、遗传学和生理学等基础之上的新兴学科。因此，对于生物学科知识较为薄弱的医学生，医学免疫学具有较大的教学难度：内容抽象、逻辑性强、章节内容前后关联度高、相互渗透，涉及众多专业术语和缩略语，学生感觉错综复杂、陌生而难以记忆[1]，如何引导学生学好医学免疫学课程对医学生的长远发展具有重要意义。

在现实中，医学免疫学与其他学科联系紧密，理论和新技术发展迅速，为临床医学实践和科学研究提供新的思路和方法，是推动临床医学快速进展的重要力量。然而，在培养高素质临床人才的过程中，学生时期“重理论，轻临床”，临床时期“重病症、忘基础”，导致“学基础不知临床、学临床忘了基础”，难以满足大型综合医院对“临床有专长、科研有潜质”的高水平临床人才需求[2]。因此，在医学免疫学理论讲授中以应用为导向，既让学生掌握系统的免疫学知识体系，又保证教学内容及时反映现代医学科学的新进展，实现免疫学与其他学科知识的较好衔接，是医学免疫学教学的关键问题[3]。笔者在长期临床科研实践的基础上，结合学生的生物科学相关知识基础(人体解剖学、组织胚胎学、生理学、生物化学、遗传学等)，在课堂教学中深入介绍医学免疫学的基本生物学原理，培养学生自主学习的能力，让学生熟悉免疫学理论技术的原理和应用现状，启发临床医学生思考临床医学发展的源动力即生物医学研究，同时激发学生对细胞生物学、遗传学、生物化学、生理学等基础课程的重视和学习兴趣，丰富课堂内容和活跃课堂氛围。基于《医学免疫学》(第6版)教材[4]，本文总结了一些心得体会，希望能为医学免疫学教学同仁提供借鉴和参考。

1 科普阅读，框架认知

科普类读物以公众易于理解的内容和易于接受的形式普及科学技术知识、倡导科学方法、传播科学思想、弘扬科学精神。为了使学生从整体上了解免疫学理论框架，解决免疫学章节前后关联、错综复杂的问题，笔者给学生推荐两本免疫学科普读物：《免疫学概览》[5]和《生命之窗:生命科学前沿纵览·免疫学》[6]。通过阅读这两本书，使学生能够快速地、深入浅出地、系统地掌握免疫学基础理论框架和发展前沿，为后续的学习理清思路，避免陷入章节窠臼。其中《免疫学概览》电子书能够实现手机免费下载，故规定学生在两周内完成2 000字左右的读后感。《免疫学概览》不同于传统教科书式严谨严密的语言形式，而以一种幽默形象的语言形式，以生活常见的现象和实例，生动地讲述人体免疫系统具体工作机制，完全契合英文题目《How the immune system works》。

在读后感中，学生对教材进行了预习，如把教科书中MHC-抗原肽的结合模型与《免疫学概览》中的三明治模型进行对比，发现形象的模型能够极大地帮助理解教材中严谨的文字描述，使抽象枯燥的理论知识变得形象生动起来。还有学生说：“短短一个多星期的阅读，我感觉并没有完全掌握书中的内容，虽然解答了一些疑问，但也产生了更多的疑问，这就使我对接下来的课程内容多了一份期待！”有的学生甚至发现10年前免疫学尚未解决的问题在教材中已经有了答案，如自身免疫病与表位扩展的关系。还有的同学认识到科学发展具备螺旋上升的规律，并展现了一定的科学研究素养，写道：“我们对待当前的免疫学理论应该保持虚心学习的态度，它们是历代学者智慧的结晶，但是我们也不能盲目追崇，认定目前的理论一定是真理，而对其他的看法不屑一顾。探索真知的路还很长，我们在一步一步向着真理前进。哪怕是如今已经证明错误的观点或者将来被认定错误的观点，我们也应当保持敬仰。追求事实真理本就是一个纠错的过程，这些错误的观点正是通向真理的进阶石，我们应该感谢它们。”总体上，通过科普阅读，锻炼了学生自主学习的能力，发挥了很好的引导作用，使学生也能够系统把握基础免疫学的主要知识框架并了解免疫学的理论前沿和应用前景。

2 理解三表，把握主线

免疫学的核心问题是“免疫识别和清除抗原性异物”。首先明确“自我”与“非我”的概念：免疫识别并耐受的物质为“自我”，免疫识别并应答清除的物质为“非我”。其次，针对核心问题进行分解，分三步走：“在免疫应答过程中，免疫系统如何识别抗原、处理抗原和清除抗原？”，这构成了免疫应答的主要线索，在课堂讲授中始终围绕这一主要线索，让学生掌握每一种免疫器官、组织、细胞和分子的功能。最后，鼓励学生尝试把免疫细胞和分子的功能与主要线索结合起来，尝试把整个免疫系统的功能形成一个有机的、动态的网络互作系统。

在授课中，要求学生掌握教材的三个表格：“表3-1 T细胞表位与B细胞表位特性的比较”，“表8-2 HLAⅠ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点”，“表11-2 MHCⅠ类分子抗原提呈途径和MHCⅡ类分子抗原提呈途径的比较”。这三个表格从本质上介绍了内/外源性抗原、MHCⅠ/Ⅱ类分子和CD4+/CD8+T细胞的关系，让学生理解抗原类型决定免疫应答类型的分子机制。这三个表的语言描述不同，但内涵一致，分别以不同的角度阐述了抗原免疫应答的关键节点。譬如，介绍A-B-C祖孙三代的关系，从A的角度看，B是儿子，C是孙子；从B的角度看，A是父亲，C是儿子；从C的角度看，A是祖父，B是父亲。这样，帮助学生从不同的角度理解免疫系统对抗原的应答过程，同时使学生从根本关系上认识和理解免疫应答的分子机制，在不同的文字描述面前保持清醒，譬如，T细胞亚群功能与T细胞的免疫效应就是相同的内容，体液免疫应答的效应就是抗体的生物学功能。

在免疫学技术的临床应用方面，让学生深刻把握抗原表位的内涵是关键。高中生物学对免疫学的认识局限于抗原、抗体的介绍，非常简单笼统。在本科学习中，需要强调在表位水平认识免疫学理论和技术，才能理解临床疾病的发生机制。表位是抗原分子中决定免疫应答特异性的特殊化学基团，是抗原与T/B细胞抗原受体或抗体特异性结合的最小结构和功能单位。表位通常由5～15个氨基酸残基组成，也可由多糖残基或核苷酸组成。让学生回忆生物化学中氨基酸、多糖、核苷酸的平均分子量，从而对表位的分子量和结构建立感性认识。对于天然抗原分子(如肿瘤相关抗原)，一般有数以千计的表位，因此，在研发肿瘤抗原的诊断性抗体时，必须利用生物信息学技术筛选该抗原的特异性表位，针对特异性表位制备高度特异性的抗体，为了保证诊断性抗体的特异性和灵敏性，需要大量的重复性实验室工作。另外，自身免疫性疾病与表位扩展、分子模拟、异嗜性抗原相关，本质上还是对特定抗原表位的免疫应答，但是，哪些表位参与了自身免疫性疾病的发生发展是至今难以回答的问题，也是当前难以明确自身免疫性疾病病因的根本原因。利用最新发展的pMHC多聚体技术研究抗原表位特异性的效应淋巴细胞[7]，令该问题的解决出现了曙光。

在免疫印迹实验中，需要根据检测表位在抗原分子中的位置和特征，对抗原分子进行适度变性或保持天然构象，主要目的是为了保证待检测表位能够被相应抗体充分结合，对于抗体的选择也需要注意对应表位的差异，如针对不同位点的磷酸化蛋白分子，其对应的抗体也不相同，或者针对同一抗原的抗体有多个单克隆抗体，需要在实践中做出合理的选择。这极大加深了学生对表位的认识，也能从生物化学角度理解免疫应答发生的本质，引导学生对理论指导实践建立感性认识。

3 文献查阅，课堂讨论

基础免疫学讲授结束后，对于部分临床免疫学采用自主学习、文献查阅和课堂讨论的方式进行教学。在教师主导下，鼓励学生结合前期已经学习的知识，尤其是体液免疫和细胞免疫，学生分组完成特定知识章节内容的PPT展示和演讲。通过学生提问、学生回答、自由讨论，使学生认识到临床免疫是基础免疫的延伸，只是在疾病的发病机制中赋予抗原与免疫应答具体内容，如四种类型的超敏反应涉及特定的抗原/抗体生物学效应、补体反应、T细胞免疫等。

在免疫缺陷病部分，学生主动查阅文献，以“表19-1中的原发性免疫缺陷病”为例，介绍了此类疾病的临床表现和实验室诊断要点。对获得性免疫缺陷病，学生除了介绍HIV损伤免疫细胞的机制外，还创新性地把性安全教育也带入课堂，准备了安全套和香蕉，为大家介绍AIDS的防治原则。教师作为学生兼主持，适当点评，让学生体验教师角色，实现自主学习和课堂讨论的理想结合，充分调动学生的学习主动性，在课堂上实现多学科融合，提高学生的学习意识和积极性，为后续临床课程学习提供很好的基础，真正实现医学免疫学衔接基础和临床的桥梁功能。

4 知识更新，学科启蒙

在基础医学课程体系中，医学免疫学在防病治病中的作用是人类二十世纪对生命科学的重大发现，尽管其学科身份确立的时间不到一个世纪，但在医学创新中发挥了重要的功能，在生命科学和医学科学领域受到越来越多的关注，极大推动了免疫学理论体系、研究对象和研究方法等方面的快速更新。如在《医学免疫学》第4版教材中，固有免疫被放在适应性免疫之前讲授，而在第6版中固有免疫被调整到适应性免疫之后，这与近年来固有免疫机制研究发展迅速相关。值得注意的是，从表位水平来看免疫应答的化学生物学本质，固有免疫细胞的模式识别受体(Pattern recognition receptor，PRR)识别病原相关分子模式(Pathogen associated molecular pattern，PAMP)具有泛特异性的特征，但PRR识别PAMP可以被理解为高度特异性的分子(表位)结合。因此，早期免疫学教材根据免疫应答的机制将其分为非特异性免疫和特异性免疫，而近期教材基本不再描述这种分类，同时建议教材再版时把“第十三章 B细胞介导的特异性免疫应答”修改为“第十三章 B细胞介导的适应性免疫应答”[4]，这体现出人类对免疫的认识已经进入了分子水平，让学生感受到免疫学日新月异地快速发展。

在自学免疫调节内容时，以“免疫识别”为关键词，为学生推荐1981～2016年间的10篇代表性综述，让学生逐渐回顾科学家如何回答MHC结合抗原肽、TCR/BCR识别抗原肽、PRR识别结合PAMP等科学问题，使学生看到科学研究成果逐步进入教材的历史，从而理解在教材知识生成过程中大量科学家付出艰苦卓绝地努力，每一个关键知识点都凝聚着大量的科学实验成果。通过介绍免疫科学家重大发现的科技史和我国免疫学家的创新性工作，回顾他们打破定式思维的惯性、提出激动人心的科学假说的历史背景，培养学生的科学思维，使学生受到免疫学启蒙。

5 结语

医学免疫学内容抽象繁杂、发展迅速，教学中运用生动形象的社会热点进行比喻，能够充分激发学生的学习兴趣和调动学习积极性。借用2018年足球世界杯做一个形象的比喻，免疫系统就如一个足球俱乐部，在这个俱乐部中，抗原是足球，中枢免疫器官是俱乐部训练保障系统，外周免疫系统是赛场。想要感受足球比赛的魅力，需要先从足球的结构开始(并非所有的球都能适合脚踢，类似于并非所有物质都能成为抗原)，熟悉足球队各个位置的责任和要求(免疫系统的组成和功能)，球队的配合需要识别球员的外在特征(如白细胞分化抗原/CD分子)，最后实现不同的破门方式(清除抗原的免疫应答机制)。总之，为了充分享受足球比赛运动的细节魅力，需要不断重复认识(课前提问、巩固提高)，才能畅享足球比赛过程的酣畅淋漓(免疫功能的整体之美)。

作为一门实践科学，免疫学与临床实践密不可分，在理论教学中，重视学情分析，结合解剖学、组织胚胎学、细胞生物学、遗传学、生物化学及生理学等基础知识，在建构主义科学观指导下帮助学生理解免疫学理论形成的实验基础，实现知识融会贯通。同时，以当前常见免疫学技术及其应用范围为切入点，在课堂中引入学科前沿，介绍免疫学基础理论指导实践的具体应用，引导学生提出科学问题，并结合文献查阅尝试解决问题，训练学生的逻辑思维和创新思维，培养“临床有专长、科研有潜质”的高素质创新型临床人才。