钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂对心力衰竭的影响

生乙辰 王永刚 张如意 孙健 (吉林大学第一医院心内科，吉林 长春 130021)

〔关键词〕 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂；心力衰竭；心血管获益

2型糖尿病是心血管疾病的危险因素之一，且两种疾病常常共存，因此，2型糖尿病降糖药物的心血管安全性越来越受到重视。不同种类降糖药物的心血管安全性不同〔1～4〕，随着新型降糖药不断开发，研究新型降糖药的心血管安全性是近年的热点。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)-2抑制剂是一种新型降糖药物，已有研究表明它能显著降低有高心血管疾病风险的2型糖尿病患者的心力衰竭住院率〔5〕，最新指南将其优先推荐于二甲双胍和生活方式干预起始治疗后糖化血红蛋白仍不达标的2型糖尿病伴确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病患者〔6〕，它在2型糖尿病与心力衰竭共病治疗领域前景广阔。本文就SGLT-2抑制剂对心力衰竭的影响进行综述。

1 SGLT-2抑制剂

SGLT主要分为SGLT-1亚型和SGLT-2亚型，SGLT-1主要分布于小肠黏膜，SGLT-2主要分布于肾近曲小管。起初人们从苹果树的根皮中分离出SGLT抑制剂，但因其非选择性、难以吸收、易水解等缺点无法广泛应用，因此，人工合成了选择性的SGLT-2抑制剂〔7〕，它有别于传统降糖药机制，通过竞争结合肾脏SGLT-2，减少肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，然后降低血糖。SGLT-2抑制剂也是目前临床上唯一能调节肾脏近端小管功能的利尿剂。目前美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准上市的有达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)。

2 SGLT-2抑制剂抑制心力衰竭可能的病理生理机制

2.1抑制心肌钠氢交换 钠氢交换蛋白(NHE)的亚型超过9种，负责细胞膜上钠离子与氢离子的交换，维持电解质分布。NHE1主要分布于心脏，调节心肌细胞的pH值和体积；NHE3主要分布于肾和胃肠上皮细胞，介导钠的重吸收，NHE1、NHE3的活性受到神经内分泌系统刺激，在心力衰竭患者中活性增加。SGLT-2抑制剂抑制心肌NHE1的表达，降低心肌细胞胞质钠、钙水平，增加线粒体钙水平，有学者猜想SGLT-2抑制剂也可作用于NHE1的某些结合位点；SGLT-2抑制剂也能抑制NHE3的表达，减少钠的重吸收，恢复钠的稳态，从而减少或改善心力衰竭〔8～11〕。

2.2减少心肌坏死和纤维化 心肌坏死和纤维化降低心室顺应性，加速心力衰竭发展。Lee等〔12〕人在大鼠心肌梗死后模型的研究中，发现达格列净通过增加M2巨噬细胞的活化、抑制心肌成纤维细胞分化来抑制胶原合成，起到抗心肌纤维化作用，这一研究也证实了达格列净能减弱信号转导和转录激活因子(STAT)3的磷酸化，并通过这种机制抑制心肌成纤维细胞浸润，减少心肌纤维化。Lin等〔13〕在2型糖尿病肥胖小鼠动物模型的研究中发现，经恩格列净治疗10 w后，小鼠心肌间质巨噬细胞浸润减少，心肌纤维化明显改善。目前需要更多实验明确SGLT-2抑制剂能否对心脏成纤维细胞表型和功能有直接的有利影响。

2.3改善心肌能量代谢 正常心肌能量代谢的底物主要包括脂肪酸和糖类及乳酸、氨基酸和酮体，酮体是心肌能量代谢中效率最高的燃料。2型糖尿病或心力衰竭时，心脏代谢功能受损，过度依赖脂肪酸作为底物产生三磷酸腺苷(ATP)，这可导致游离脂肪中间体的积累，促进脂毒性，损害肌浆网钙摄取，导致或加重舒张功能障碍，并增加心律失常的潜在风险〔14〕。心力衰竭时支链氨基酸降解能力受损，SGLT-2抑制剂能促进支链氨基酸降解，改善心肌能量代谢〔15〕。有研究表明〔16～18〕，SGLT-2抑制剂可略微增加酮体β-羟丁酸(βOHB)的消耗，减少糖的消耗和乳酸的产生。βOHB是一种“超级燃料”，它能优先于游离脂肪酸和糖类被心脏氧化〔19〕，增加单位碳的燃烧热，降低耗氧量，Sato等〔20〕的研究表明，将βOHB加入到大鼠心脏的灌注介质中时，每单位碳的燃烧热增加31%，耗氧量降低27%。SGLT-2治疗期间酮体的增加，增加心肌能量，增强心肌收缩能力，减少氧化应激，提高心肌工作效率，抑制心力衰竭。

2.4降低心室前后负荷 2型糖尿病患者的高交感神经活性能降低血管顺应性、激活血管-紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统、促进水钠潴留、导致内皮功能紊乱〔21〕，增加了心力衰竭的风险或严重程度。SGLT-2抑制剂通过增加尿糖和尿钠排泄，发挥渗透性利尿作用，提高利尿效率，降低前负荷,而对神经体液调节影响很小。Hallow等〔22〕在一项达格列净与袢利尿剂布美他尼的比较研究中，通过建立数学模型，揭示了达格列净减少组织液的量是血容量的两倍(几乎没有血容量的减少)，而布美他尼减少组织液的量仅为血容量的78%，这表明SGLT-2抑制剂与传统利尿剂相比，在改善心力衰竭充血症状同时，对动脉灌注影响小，今后可能成为一种较理想的利尿剂。另一方面，SGLT-2抑制剂通过降低血压和动脉僵硬度、改善内皮功能，降低后负荷。恩格列净在不增加心率的条件下，使收缩压降低5.0 mmHg，舒张压均降低1.2 mmHg，且能降低动态动脉硬化指数〔23〕，有研究指出达格列净较恩格列净、坎格列净有更明显的降低收缩压作用〔24〕。Meta分析结果表明，SGLT-2抑制剂能显著增加肱动脉血流介导血管扩张值(FMD),可证明其对内皮功能的改善，但对脉搏传导速度(PWV)的影响需更多数据支持〔25〕。SGLT-2还能促进尿酸排泄并降低血浆尿酸水平〔26〕，降低C-反应蛋白〔27〕、白细胞介素-6〔28〕等炎症反应因子水平，减少氧化应激，改善内皮功能。

2.5其他 一些研究表明，SGLT-2抑制剂能改变许多重要指标，起到心血管保护作用，如延缓N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和肌钙蛋白升高，降低体重、血清瘦素含量、尿蛋白含量、心外膜脂肪组织体积〔29～32〕，增加促红细胞生成素浓度、血红蛋白含量、血细胞比容，改善组织供氧〔33,34〕。这些指标的改变对代谢产生整体影响，带来了直接与间接心血管获益。SGLT-2抑制剂对这些指标的改善，是否也存在于非2型糖尿病患者中，需要进一步研究。

3 SGLT-2抑制剂与心力衰竭的临床研究进展

目前SGLT-2抑制剂的临床研究证明了对心力衰竭的有益影响。一项研究纳入了7 020例2型糖尿病合并心血管病高危因素的患者。经过3.1年的治疗与随访，与安慰剂组相比，恩格列净组主要复合终点(心血管死亡、非致命心肌梗死、非致命性脑卒中)的风险降低了14%，随后的分析进一步调查了该研究的心力衰竭结局，在10%的基线心力衰竭患者和非基线心力衰竭患者中，恩格列净均能显著降低两组心力衰竭住院率和心血管死亡率的复合终点，因此，在2型糖尿病和高心血管风险患者中，不管有无心力衰竭基础疾病，恩格列净均能使其持续受益〔35,36〕。有试验纳入超过1万例高心血管疾病风险的糖尿病患者，他们被随机分为坎格列净组或安慰剂组，平均随访时间188.2 w，研究发现坎格列净组降低主要复合终点的风险(心血管死亡、非致命性脑卒中和非致命性心肌梗死)，进一步分析显示，坎格列净可使心力衰竭住院率降低33%〔37〕。2018年针对达格列净发布的试验纳入17 160例高心血管疾病风险或已患有心血管疾病的2型糖尿病患者，进行6年治疗与随访，研究发现，达格列净使心力衰竭住院率降低〔38〕。在包含上述三个研究的荟萃分析中，SGLT-2抑制剂显示可将主要复合终点的风险降低11%，但只有在基线心血管疾病患者中明显获益，然而，无论是否患有心血管疾病，这些药物都能降低约30%的心力衰竭住院风险〔39,40〕。目前针对恩格列净及达格列净心力衰竭患者的大型临床研究仍在进行中，期待研究结果。

综上，SGLT-2抑制剂是极具潜力的降糖药物，对心血管系统具有良好的安全性和保护作用，然而仍需要进一步的基础与临床试验证明SGLT-2抑制剂防治心力衰竭的可行性及不同种类SGLT-2抑制剂的“类效应”。例如，虽然初步试验表明，恩格列净与左室质量减少和舒张功能改善有关，但SGLT-2对心脏结构影响尚不明确，仍需进一步证实不同种类SGLT-2抑制剂对心室重构的逆转〔17〕；目前仍缺少大规模研究SGLT-2抑制剂对心力衰竭血清生物标志物的作用；SGLT-2抑制剂对射血分数保留的心力衰竭预后的临床试验正在进行中。未来，SGLT-2抑制剂可能用于防治2型糖尿病或非2型糖尿病患者的心力衰竭。