益生菌治疗幽门螺杆菌感染的研究进展

廖晓敏 卫金歧

(1中山大学附属第五医院消化内科，广东 珠海 519000；2广西壮族自治区江滨医院消化内科)

流行病学调查数据，我国幽门螺杆菌(Hp)感染率总体上仍很高，成人中达到40%～60%〔1〕。Hp与慢性胃炎、非溃疡性消化不良、消化性溃疡、胃腺癌和胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤均有密切关系。此外Hp感染与不明原因缺铁性贫血、慢性特发性血小板减少性紫癜、阿尔茨海默病、结直肠腺瘤和结肠癌的发生有关，同时与动脉粥样硬化、糖尿病、高血压和肥胖等亦有一定关联〔2〕。根除Hp对控制Hp相关疾病非常有益。Ando等〔3〕发现，根除Hp可提高血液循环中脂联素水平，而脂联素具有抗动脉粥样硬化、增敏胰岛素和扩张血管的作用，因而根除Hp有利于预防代谢综合征。王静等〔4〕认为，慢性阻塞性肺病患者根除Hp后可在一定程度上提高运动耐力，减轻呼吸困难，提高生活质量，减少急性发作次数。然而近几年，随着Hp对抗生素耐药率的提高，Hp根除疗效呈现逐年下降趋势,此外，根除方案中多种抗生素的联合使用导致不同程度的胃肠道菌群失调、胃肠功能紊乱，使得患者依从性差，这些都导致临床治疗面临一定困难。益生菌制剂的应用为防治Hp感染提供了新思路，其可调节肠道菌群平衡、减少不良反应、提高患者依从性，甚至可提高Hp根除率〔5〕。本研究对益生菌制剂联合治疗Hp研究进展进行综述。

1 Hp根除治疗的现状

第四次共识〔1〕中提到，标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)的根除率已低于或远远低于80%，将疗程从7 d延长至10 d或14 d仅能使根除率提高5%左右。在我国多中心随机对照研究中，序贯疗法并未比标准三联疗法显示出优势，伴同疗法则缺乏我国的资料，除非有铋剂使用禁忌，否则不推荐伴同疗法。相反地，随着抗菌药物耐药率的提高，铋剂四联疗法再次受到重视，并且我国仍普遍获得铋剂，但临床应用时仍需注意铋剂剂量、疗程和禁忌证。共识指出根除失败后再次治疗时失败的可能性很大，如有条件，可进行药敏试验，但作用可能有限。

2 益生菌辅助根除Hp的相关研究

一项关于亚洲成人益生菌配方上市后临床研究的综合回顾〔6〕纳入了24例成人临床调查，关于Hp根除率的研究引用了一项大型随机单盲对照试验的结果，即将参与的352例患者随机分成两组，一组给予标准三联Hp根除方案，另一组给予标准三联方案和益生菌制剂(含粪肠球菌、枯草芽孢杆菌，6×109cfu/d，2粒/次，3次/d)，结果显示益生菌联合Hp三联疗法较单用三联疗法可显著提高Hp根除率(意向性治疗分析，83.5% vs 73.3%)，不良反应发生率显著降低(27/176 vs 56/176,P<0.05)。甘伙烨等〔7〕将370例Hp感染伴消化不良者随机者随机入选序贯疗法组和序贯疗法联合益生菌组,序贯疗法组前5 d 予埃索美拉唑+阿莫西林治疗,后5 d予埃索美拉唑+克拉霉素+甲硝唑治疗。序贯疗法联合益生菌组在序贯疗法治疗的基础上每天给予双歧杆菌三联活菌(培菲康,630 mg/次，2次/d,餐后冷开水服用,与抗生素间隔3 h 以上,共服用10 d)治疗，结果显示按意向性分析(ITT),序贯疗法组Hp 根除率为81.1%,加用益生菌组为93.9%,差异有统计学意义(P<0.01)；按符合方案分析(PP)，序贯疗法组Hp 根除率为83.0%,加用益生菌组为94.9%,差异有统计学意义(P<0.01)，不良反应发生率,加用益生菌组为3.9%,低于序贯疗法组的10.6%,差异有统计学意义(P=0.023)。何晨熙等〔8〕将210例初次接受根除治疗的Hp阳性患者随机分为2 组，A 组:口服埃索美拉唑+ 阿莫西林+ 呋喃唑酮，2次/d，疗程10 d；B组:与A 相同的三联10 d疗法，加布拉酵母菌(S.Boulardii) 散剂口服500 mg/次，2 次/d，应用50℃以下温水冲服，共用药14 d，结果显示A、B 组Hp根除率PP分别为70.7%、86.3%，ITT分别为66.7%、83.8%，B 组PP 和ITT 根除率均高于A 组，差异有统计学意义(P<0.05)；B 组不良反应发生率低于A 组(8.8% vs 28.3%，P<0.05)；在药物耐受程度方面，B 组明显优于A组(P<0.05)。而林艳等〔9〕研究显示7 d三联疗法加用布拉酵母菌较单用7 d三联疗法的Hp根除率有所提高(80.00% vs 73.33%)，但差异无统计学意义(P=0.542)。一项关于益生菌联合三联疗法根治儿童Hp的系统评价〔10〕共纳入5个实验包括364例儿童，结果显示联合应用益生菌制剂可提高抗Hp感染治疗中的根治率，但并不能有效降低三联疗法治疗中不良反应的发生。有Meta分析〔11〕指出含有乳酸杆菌的益生菌作为辅助治疗根除Hp是有效的，单独给予乳酸杆菌也将明显受益于根除治疗，然而根除治疗带来的副作用可能不会减少(RR=0.88；95%CI0.73～1.06)。然而有文献〔12〕指出标准的抗生素治疗中加入益生菌可改善Hp根除率(联合治疗vs单独根除Hp治疗为81% vs 71%，P=0.03)。益生菌治疗可降低Hp治疗相关的副作用(联合治疗vs单独根除Hp治疗的不良反应发生率为23% vs 46%，P=0.04)。诸多临床试验对益生菌抗Hp的根除率和安全性进行评价，但试验结果有所差异，同时第四次全国Hp感染处理共识〔1〕指出，某些微生态制剂可减轻或消除Hp根除治疗导致的肠道微生态失衡，但是否可提高Hp根除率有待进一步研究。

3 益生菌提高Hp根除率的作用机制

3.1产生抑制Hp的物质 益生菌及其代谢产物能够抑制或杀灭Hp。Hp菌体表面有尿素酶，通过分解宿主体内的尿素产氨来中和胃酸，保护菌体免受伤害，益生菌通过产生有机酸抑制尿素酶的活性来杀灭Hp，体外实验〔13〕表明肠球菌培养的上清液能显著抑制Hp的生长。

3.2抑制Hp的定植〔13〕益生菌能分泌蛋白作为介质与胃肠道上皮细胞受体连接，从而定植于动物体内，阻断病原菌与胃肠道上皮细胞的黏附，不同的益生菌对于胃上皮细胞的黏附能力的强弱与其抑制Hp定植的效果有关。

3.3抑制Hp感染后的炎症〔13〕有学者认为益生菌是通过某些信号通路来达到抑制Hp感染后炎症的，Hp感染胃黏膜发生炎症时肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-8等炎症介质会大量表达，核因子(NF)-κB通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路表达会增强，但是若对于即将感染的胃黏膜给予益生菌预处理，结果就会发生改变；另有认为益生菌是通过阻断NF-κB通路，上调细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)-2或SOCS-3表达，活化STAT-1/STAT-3和钝化蛋白酪氨酸激酶(JAK)2通路共同作用下，炎症反应得到抑制。

3.4减少不良反应、提高患者依从性〔14〕益生菌制剂可通过改善肠道菌群失调减轻抗菌药物导致的腹泻、便秘等不良反应，显著提高患者对Hp根除治疗的依从性，从而提高Hp根除率。

4 益生菌面临的临床应用问题

2012年的一项Meta分析〔15〕纳入了使用特定的益生菌治疗或预防储袋炎，感染性腹泻，肠易激综合征，Hp艰难梭菌病，抗生素相关性腹泻，旅行者腹泻或坏死性小肠结肠炎的人群的随机对照试验，结果显示益生菌有在所有八个胃肠疾病产生积极显著的影响，相对危险度为0.58(95%CI0.51～0.65)。Kuo等〔16〕将感染Hp的沙鼠分为5组并给予不同疗程的含嗜酸乳杆菌，乳双歧杆菌等的酸奶，观察到最终5组的Hp阳性率分别为A组60%,B组75%,C组67%,D组44%,E组100%，得出长期摄入酸奶可降低Hp感染，指出长期服用酸奶将会是治疗Hp感染的另一种策略。然而长期应用抗生素或静脉置管的患者服用酿酒酵母菌和布拉酵母菌有导致真菌血症的风险。长期服用枯草芽孢杆菌存在导致胆管炎的风险。因此，临床上对于基础疾病较重、免疫力低下、长期应用抗生素、中央静脉置管的患者给予益生菌治疗时应慎重考虑〔14〕。

诸多临床研究评价益生菌抗Hp的根除率和不良反应发生率的结果不尽相同，影响因素不甚明确，可能与益生菌的种类、益生菌的数量、益生菌的最佳应用时机、益生菌的应用疗程、含益生菌方案应该用于一线治疗还是二线补救治疗等有关，明确上述问题需进行大样本、多中心临床试验深入研究。