胰岛素样生长因子家族与皮肤病

汤红燕，肖 斌，王利平，杨桂兰

兰州大学第二医院皮肤科，兰州 730000

胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGFs)是一类主要由肝脏合成的类胰岛素多肽因子，由IGFs及其受体和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor-binding protein，IGFBP)组成。IGFs通过其受体与结合蛋白的结合，调控机体细胞的增殖、分化、凋亡、机体的生长发育及肿瘤的发生发展等多种生物功能。越来越多的研究发现，IGFs家族参与了皮肤病的发生和发展，本文总结了IGFs与皮肤病的相关研究进展。

IGFs家族简介

IGFs系统主要包括两种低分子多肽(IGF1、IGF2)、酪氨酸激酶受体(insulin-like growth factor receptor1，2，IGF1R、IGF2R)、胰岛素受体(insulin receptor，IR)、IGFBPs和水解IGFBPs的蛋白酶类，可参与人体许多生理、病理过程。IGF1是一个有70个氨基酸的单链碱性蛋白，主要由肝脏合成，对许多组织细胞的增殖和分化起调节作用，能促进细胞的生长和分化成熟，还可调控细胞凋亡和肿瘤的发生发展。IGF2是由67个氨基酸组成的弱酸性单链多肽，参与细胞的分裂、增殖，在细胞凋亡和转化中起到重要作用，肿瘤的侵袭、转移也离不开IGF2的生物学作用。IGF1和IGF2大部分通过与其受体及IGFBPs 结合发挥生物学作用，并通过IGF1R、IGF2R和IGFBPs调节生物学作用。肝脏是血清IGFBPs的主要来源，IGFBPs氨基和羧基末端均含有能介导高亲和力结合IGF的特异性氨基酸[1]，且在血清中IGFBP3、IGFBP5与IGF结合占大部分。而IGFBP1、2、4和6通过调节游离肽可用性来介导IGF1和IGF2的许多代谢活动。正常的皮肤成纤维细胞主要分泌IGFBP3、4和5，而血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)主要分泌IGFBP2和4。近年研究发现，IGFBP7属于IGFBP超家族，可通过自分泌或者旁分泌的方式诱导细胞的衰老和凋亡[2]。

IGF1、IGF2与其受体IGF1R结合后，可通过磷酸化胰岛素受体底物并结合蛋白质磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)及生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2-associated protein，Grb2)触发下游级联反应，启动两条重要的信号转导通路[3]：(1)细胞分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路主要引起转录和代谢方面的各种反应，调节细胞的生长、生存和分化。(2)PI3K通路参与细胞的存活、生长和增殖、蛋白质的合成。

IGFs家族与皮肤病之间的关系

寻常性痤疮寻常性痤疮是皮肤科最常见的慢性炎症性毛囊皮脂腺单位疾病，好发于青春期，是最常见的损容性皮肤病，因治疗费用昂贵，治疗效果不理想，严重患者可出现抑郁，甚至自杀倾向[4]。目前发病机制主要涉及青春期雄激素水平相对增高，皮脂分泌旺盛却因毛囊皮脂腺导管过度角化难以排出，继发痤疮丙酸杆菌等感染，激发免疫性炎症反应。研究发现，高水平IGF1与痤疮发病率呈平行关系：(1)IGF1可促进雄激素分泌及其信号受体转导，调节皮脂腺细胞增生和脂质生成[5]。(2)转录因子SRY-盒包含蛋白9(sex determining region Y-box 9，SOX9)在毛囊和皮脂腺形态发生中起主要作用，IGF1通过上调SOX9的表达水平，促进皮脂分泌[6]。(3)IGF1通过诱导甾醇应答元件结合蛋白1(sterol response element binding protein- 1，SREBP1)刺激皮脂腺分泌皮脂，影响痤疮丙酸杆菌定植[7]，从而诱发或加重痤疮。(4)高胰岛素血症通过升高血浆非酯化脂肪酸导致表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)过表达，并诱导转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的产生。增加的EGF和TGF-β1浓度抑制局部角质形成细胞合成IGFBP3，从而增加游离IGF1对其角质形成细胞受体的可用性，进而促进角质形成细胞增殖。因此，皮脂腺细胞的角化过度可能是由游离IGF1升高和IGFBP3降低共同作用的结果。IGFs在寻常性痤疮的发病机制中不仅参与了皮脂腺导管过度角化，还参与了免疫炎症反应。

银屑病银屑病是一种慢性免疫炎症性皮肤病，全世界发病率约为2%。组织病理学以表皮角质形成细胞角化过度伴角化不全和免疫异常(Munro微脓肿、真皮单核细胞浸润和血管增生)为特征。因此，普遍认为免疫功能障碍和表皮缺陷参与银屑病的发病机制[8]。皮肤角质形成细胞和多种真皮细胞表达IGF1R，IGF1协同表皮生长因子促进角质形成细胞表达，从而使细胞凋亡减少，血管生成增多，形成银屑病样皮损。研究发现，银屑病皮损处角质形成细胞中IGF1受体表达增加，且IGF1高表达与皮损表皮角化不全相关。IGFBP3通过减弱对细胞衰老和凋亡的抑制作用，促进角质形成细胞的增殖[9]。Nousbeck等[10]通过研究IGFBP7表达与银屑病关系，发现在正常表皮组织中，IGFBP7在银屑病患者表皮中完全无表达或轻度表达。同时还发现IGFBP7可能通过胰岛素及IGFs等途径抑制角质形成细胞增殖、诱导分化及凋亡[11]，下调血管内皮生长因子的表达，从而抑制新血管的生成。因此IGFs通过促进角质形成细胞增殖参与银屑病的发生。

斑秃斑秃是一种常见的T细胞介导的免疫疾病，表现为非瘢痕性斑片状脱发[12]，多见于年轻人，儿童也常受累。IGF1和 IGF2对毛囊的上皮和真皮细胞均有作用，以IGF1为著。IGF1可防止处于毛周期初期的毛囊过早进入中期。研究发现，间充质细胞分泌IGF1调节正常毛发的生长发育，IGF1R在毛发生长早期的毛囊中表达量较高，当进入退化期、休止期后在毛囊中的表达量降低，IGF1通过与IGF1R结合来促进毛囊细胞的生长和发育。有研究发现，斑秃患者血清IGF1水平明显降低，且斑秃区表皮和毛囊内的IGF1R表达降低，减缓毛囊细胞的增殖分化，从而使某一区域的大部分或全部毛囊同时处于休止期或退化期，出现斑片状脱发[13]。生长期的毛球局部分泌强有效的免疫抑制剂IGF1可下调或不表达经典主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ类分子，隔离或阻碍抗原(自体或异体)呈递给CD8+T细胞，参与毛囊的免疫赦免机制。免疫赦免的终止可引起毛囊生长期的结束，使毛囊退化或毛发脱落。

系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以B细胞活化和自身抗体产生为特征的自身免疫性疾病。以往研究显示，IGF1/IGF1R复合物在免疫应答调节中可发挥重要作用[14]。IGF1R下游的信号传导组分可以调节B细胞增殖和抗体产生，这与SLE发展和严重性有关，在SLE患者中，游离IGF1水平随年龄增长而适当下降。游离血清IGF1可能通过下调B细胞和T细胞活性而间接抑制细胞免疫反应，血清IGF1水平的升高与病情严重程度显著相关[15]。SLE活动指数与血清IGF1正相关，IGF1R基因re222965位点多态性与SLE风险相关[16]。IGF1R的遗传多态性也会影响血清IGF1，从而影响SLE的易感性和严重程度。

过敏性紫癜过敏性紫癜(hemolytic-uremic syndrome，HSP)是一种全身性小血管炎，多累计儿童，根据病变主要累及的部位将HSP分为皮肤型(单纯紫癜型)、腹型、关节型、肾型和混合型5型。血管内皮细胞的功能障碍和纤维化是HSP血管炎的主要病理生理基础。在血液循环中，IGF1主要以与IGFBP3结合的形式存在，有研究表明，IGF1与IGFBP3参与平滑肌细胞的增殖迁移、炎症反应、血管再生[17]，从而参与HSP的发生。还发现血清IGF1和IGFBP3 水平可反映HSP的病情活动性，当HSP发展为紫癜性肾炎时，IGF1与IGFBP3水平继续升高，IGF1和IGFBP3的水平升高可能引起弥漫性毛细血管内增生和纤维蛋白沉积，从而导致肾小球新月体形成[18]。

病理性瘢痕病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是一种真皮层成纤维细胞增生过度的疾病。在创伤修复过程中，血清IGF1通过促进成纤维细胞分化、增殖来参与组织修复。研究显示，正常皮肤的表皮细胞很少表达IGF1，当表皮受累时，IGF1促进成纤维细胞的有丝分裂繁殖并分泌胶原从而形成瘢痕[19]。病理性瘢痕IGF1R mRNA的表达水平明显高于正常皮肤，导致IGF1与IGF1R结合机会增多，促进成纤维细胞有丝分裂加速、大量增殖及过多合成分泌胶原，引起肉芽组织过度增生，从而导致病理性瘢痕形成。邓忠远等[20]研究发现，构建IGF1、IGF1R核酶具有阻断IGF1及IGF1R基因表达的作用，为瘢痕治疗提供了新的前景。可见IGF1与IGF1R大量结合可引起成纤维细胞过度增生，最终导致病理瘢痕形成。

系统性硬皮病硬皮病根据疾病累及的范围可分为局限性硬皮病和系统性硬皮病，病因尚未明确，目前多认为是自身免疫异常和血管内皮细胞损伤引起成纤维细胞活化。有研究发现，系统性硬皮病患者血清IGF1和IGFBP3水平升高，推测其原因可能是当IGFBP3结合细胞外基质成分后，减弱了对IGF1的亲和力，使IGF1生物活性增加，促进成纤维细胞分化、增殖，从而促进皮肤纤维化[21]。

恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，病死率在皮肤癌中占75%。IGFs通过与IGFIR结合介导肿瘤的发生、发展、浸润和转移等。所有黑色素细胞均表达IGF1R，原发性黑色素瘤远处转移患者中IGF1R高表达，且预后差。因此阻断IGF1R可能是治疗高表达IGF1R且预后较差的晚期黑色素瘤方法之一[22]。miR- 211沉默可能导致黑色素瘤的侵袭性，并通过失去对IGF2R的控制而进一步发展。在恶性黑色素瘤中，IGFBP7表达缺失无法抑制相关信号通路，导致细胞增殖失控发展为恶性肿瘤。

综上，IGFs在许多皮肤病中均存在明显表达，可能是通过促进细胞生长增殖、分化、炎症免疫反应参与皮肤病的发生和发展，但其确切机制尚不明确，需要进一步研究来阐明皮肤病中IGFs的产生机制及其在疾病进程中的作用，以便在临床上更加针对性的治疗皮肤病，对皮肤病的早期诊断及早期干预治疗具有重要意义。