Takotsubo综合征研究进展

李东梅 刘亚聪 樊吉文 张梦洋 刘全

(吉林大学第一医院心血管内科，吉林 长春 130021)

Takotsubo综合征于1991年被首次报道，因其左心室造影与日本颈窄基底宽的捕章鱼罐子相似而得名〔1〕，随着类似病例报道量增加，命名多样，也被称为心尖样气球综合征，壶腹型心肌病和心碎综合征。2006年美国心脏联合会(AHA)正式将此类疾病命名为应激性心肌病(SCM)〔2〕，2008年欧洲心脏学会(ESC)将此归于未分类心肌病〔3〕，2015年ESC综合大量的临床报道及研究，认为术语“心肌病”意味着心肌的原发性疾病，而Takotsubo综合征患者似乎没有原发性肌肉疾病，也没有发现常见的遗传改变，故建议以“Takotsubo综合征”统一术语命名，同时也表达了对原创的尊重〔4〕。

1 发病机制

1.1高浓度儿茶酚胺诱导冠状动脉痉挛 有研究〔5〕认为，急性儿茶酚胺释放能产生心肌顿抑，导致远端微血管痉挛，引起微循环障碍，造成相应区域心肌缺血、坏死，出现心脏功能失代偿表现。其心肌顿抑可能与短时间释放大量儿茶酚胺类激素导致心肌细胞β2-肾上腺素能受体通路由兴奋性Gs耦联通路转为抑制性Gi耦联通路相关〔6〕。Wittstein等〔7〕对13例确诊Takotsubo综合征的患者进行血浆儿茶酚胺激素水平检测，发现急性期其儿茶酚胺水平较急性心肌梗死患者高2～3倍，是正常人的7～34倍。

1.2心脏微循环功能障碍 绝大部分Takotsubo综合征患者存在不同程度的心肌损伤标志物升高，心电图提示不同导联ST段抬高，T波改变，存在不同程度的心肌细胞坏死。有研究〔8〕认为心尖部供血主要来自于前降支，多绕过心尖沿心脏膈面走行，且心尖部属冠脉供血末端，容易受累，易出现相应区域微循环供血障碍，因此也有学者提出冠脉畸形假说。这一供血特点，与左室造影呈现的整个心尖部收缩功能减弱或消失结果一致〔9〕。

1.3儿茶酚胺心脏毒性学说 Shao等〔10，11〕经腹腔注射大剂量异丙肾上腺素成功诱导SD大鼠Takotsubo综合征病变，同时发现受损心肌出现代谢障碍及电生理紊乱。 Shao等〔12〕提出超生理浓度儿茶酚胺可以导致血流动力学改变，从而诱发心肌局部运动障碍假说，强调左心室流出道梗阻及后负荷的增加在Takotsubo综合征发病中扮演重要角色。可见大量儿茶酚胺释放可能导致心肌细胞毒性。

1.4心功能不全 左室心尖部缺乏其他心室壁所有的三层心肌结构可能出现在代偿功能低下时，该部位心肌容易失去顺应性。该综合征多发生于中老年人群，其本身心脏代偿功能呈下降趋势，神经内分泌激素紊乱风险大，心肌协调性功能减弱，在应激状态下，易诱发急性心功能不全〔13〕。

1.5更年期女性雌激素缺乏 目前普遍认为该病主要高发于更年期女性。6 837例Takotsubo综合征中90%为更年期女性，年龄66～80岁。24 701例Takotsubo综合征患者中89%为女性，主要发病年龄为(66.9±30.7)岁，其中59.6%的患者年龄≥65岁〔14，15〕。德国Takotsubo综合征研究机构纳入了324例确诊该病的患者，91%为女性，其主要年龄在(68±12)岁；仅9%为男性，主要年龄在(66±12)岁〔16〕。因此，该病可能与雌激素调控心肌对儿茶酚胺的反应有关及更年期女性雌激素缺乏后更易出现精神压力应激〔17〕。

2 临床分型和诱发因素

2015年ESC指出，基于精神及躯体应激因素能诱发Takotsubo综合征事件，将其临床上分为原发性和继发性〔4〕。

2.1原发性Takotsubo综合征 常以急性心脏症状就医，应激诱发因素不明确。可能存在潜在疾病，但不是儿茶酚胺升高的主要原因，其临床管理取决于具体的并发症。

2.2继发性Takotsubo综合征 大部分患者存在精神和(或)躯体应激因素，二者所占比例相似。在这些患者中，交感神经系统的突然激活或儿茶酚胺的升高导致急性Takotsubo综合征作为原发病或其治疗的并发症。有研究报道女性Takotsubo综合征患者发病前多有慢性焦虑病史〔17〕。Takotsubo综合征的死亡发生率研究(COUNTS)发现此类患者心理疾病比例高达24%〔18〕。El-Sayed等〔19〕发现，焦虑性障碍、情绪异常、酗酒及吸毒等是该病发病的重要预测因子。躯体应激主要是基础疾病〔4〕，2015年ESC具体阐述了包括内分泌系统疾病〔如嗜铬细胞瘤，甲状腺毒症(内源性和医源性)，抗利尿激素异常分泌综合征(SIADH)，Addisonian危象，多发性内分泌腺瘤2A综合征，高血糖高渗状态，低钠血症，严重甲状腺功能减退症，阿狄森病，促肾上腺皮质激素缺乏症，自身免疫性多内分泌综合征Ⅱ等〕，神经系统疾病(如急性神经外科急症，急性神经肌肉危象，癫痫发作，边缘性脑炎，缺血性脑卒中，后部可逆性脑病综合征等)，呼吸系统疾病(如哮喘或慢性阻塞性疾病急性发作，急性肺栓塞，急性气胸等)〔20〕，产科疾病(如流产，分娩，紧急剖腹产等)，胃肠道系统疾病(如急性胆囊炎，胆绞痛，急性胰腺炎，严重呕吐，严重腹泻，伪膜性结肠炎等)，感染(如严重败血症)，心脏疾病(如起搏器术后，房颤电复律后等)，血液系统疾病〔如输血，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)〕，外科全麻手术及药物(如过量儿茶酚胺类激素注射)等可能引起Takotsubo综合征事件因素。对于此类患者管理，不仅要关注Takotsubo综合征及其心脏并发症，还应关注引发综合征的病症。

3 临床特征及诊断标准

分析近年来Takotsubo综合征相关报道，其临床特征归纳如下：(1)常存在应激诱发因素；(2)临床表现酷似急性冠脉综合征(ACS)，有典型的胸痛，严重者伴心源性休克；(3)冠脉造影正常或与病变无关的狭窄；(4)超声心动图或左心室造影提示心尖及其附近区域功能障碍，而基底部增强；(5)心电图有新出现的ST段改变及T波的变化，以ST段抬高最为多见；(6)心肌标记物轻至中度升高；(7)中老年女性多见；(8)症状重，但恢复快，预后较好。其中，前4条应为必备条件〔21〕。Takotsubo综合征的诊断标准包括Mayo诊疗中心(2008年修改)〔22〕，日本Takotsubo心肌病组，哥德堡研究小组和Takotsubo意大利研究中心标准，ESC经过审查，调整并修改了这些标准，产生新的Takotsubo综合征诊断标准〔4〕，包括解剖学特征，心电图改变，心脏生物标志物和心肌功能障碍的可逆性：(1)心脏左室或右室心肌局部室壁一过性运动障碍，常由应激触发(如情绪或躯体应激)；(2)室壁运动异常范围超过单支冠脉血管供血区域；(3)无冠状动脉粥样硬化性病变血管证据，包括急性斑块破裂，血栓形成，冠状动脉夹层或其他病理状况；(4)急性期期间(3个月)出现新的及可逆的心电图异常〔如ST段抬高，ST段压低，左束支传导阻滞(LBBBb)，T波倒置和(或)QTc延长〕；(5)急性期血清利钠肽(BNP)或氨基末端BNP前体(NT-proBNP)显著升高；(6)肌钙蛋白轻度升高，其水平与存在的心脏功能障碍程度不符；(7)心脏影像学检查心室收缩功能在3～6个月基本恢复。与修改的Mayo诊断标准的区别是包含嗜铬细胞瘤。对于这类患者的急性Takotsubo综合征可能是由儿茶酚胺风暴引起的，其形式与突然紧张经历后的儿茶酚胺风暴类似。病理生理学和临床表型相同，因此2015年ESC共识是包括嗜铬细胞瘤患者，但将其视为继发Takotsubo综合征病例。

4 临床治疗及预后

Takotsubo综合征较其他心脏疾病最明显的特点在于其可逆性心脏功能不全，因此这类患者总体治疗效果及预后良好，但严重病变时也可伴有心源性休克、心脏猝死、恶性心律失常发生，因此对于Takotsubo综合征患者可考虑分层治疗，对于高危人群应积极重视，避免死亡事件发生。

该病主要机制考虑为儿茶酚胺大量释放导致心肌损伤，因此建议连续应用β受体阻滞剂以避免持续交感神经兴奋。血管紧张素转换酶抑制剂可减少神经末梢释放的去甲肾上腺素，减少内皮素生成，增加激肽和前列腺素生成，减少醛固酮分泌，从而达到扩血管和减少钠水潴留。但目前尚无明确研究数据证实β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂对此类患者的具体获益情况〔23〕。硝酸酯类药物可扩张冠状动脉，缓解冠脉痉挛，减轻胸痛。对于严重急性心力衰竭患者，可应用利尿剂降低血压，减轻前负荷，缓解肺水肿。对于频发心律失常患者，可酌情应用抗心律失常物对症治疗。对于严重充血性心力衰竭者或者确诊血栓形成者建议使用抗凝药物，首选口服抗凝药物或肝素(低分子肝素)〔24，25〕。对于急性心源性休克，心搏骤停和严重恶性心律失常患者，早期积极生命支持，心肺复苏和电除颤等急救治疗对于挽救患者生命尤为重要，在疑似Takotsubo综合征时应尽量避免盲目急诊冠脉介入治疗〔26〕。此类患者多因严重应激因素诱发，且多发于更年期女性，因此积极消除诱因，尽早开展心理干预，可能是Takotsubo综合征最好的预防和治疗。Takotsubo综合征与ACS酷似，但其总体预后较ACS良好。其多有胸痛，心肌损伤标志物升高，心电图ST段抬高，符合急性心肌梗死全球统一定义〔27〕，因此容易对无冠脉造影条件的医疗机构造成误诊，给治疗带来风险，也加大了经济负担。因此，对于Takotsubo综合征患者，临床医生应做到了解该病，知晓及时正确的治疗，避免误诊造成的不适合的治疗所带来的不良事件风险，使患者在最大程度上获益。