妊娠期母体铁营养状态及铁补充剂应用对围生结局影响的研究进展

闫琪，李光辉

妊娠期缺铁性贫血（IDA）指妊娠期Hb＜110 g/L［1］，是妊娠期最常见的贫血类型。妊娠期铁缺乏（ID）目前尚无统一的诊断标准，我国指南建议将血清铁蛋白（SF）＜20 μg/L诊断为妊娠ID［2］。2005年世界卫生组织（WHO）数据显示全球妊娠期女性贫血患病率为43%，约有5 600万女性受到影响，其中约3 200万人来自亚洲［3］。截至2011年，全球贫血问题略有改善，妊娠期女性的血红蛋白（Hb）从112 g/L增加到114 g/L，贫血患病率降至38%［4］，但世界上贫困地区的Hb水平仍然很低，贫血患病率仍居高不下。我国的调查数据显示，2011—2012年中国妊娠期女性贫血的检出率为17.2%，贫困农村可高达20.2%，且妊娠中、晚期为贫血发生的高峰期［5］。妊娠期贫血依然是一个重大的公共卫生问题。现铁补充剂已广泛应用于临床，若使用不当，也可能会带来铁营养过剩问题。本文通过回顾文献，对妊娠期ID、IDA、铁过量对围生结局影响的研究进展进行了总结。

1 铁代谢与铁状态评价指标

铁的吸收部位主要在十二指肠及空肠上段。Fe2+可以透过小肠黏膜被吸收，酸性环境、维生素C和谷胱甘肽可将Fe3+还原为Fe2+，有利于铁的吸收；而鞣酸、草酸、植酸等可与铁形成不溶性或不可吸收的铁复合物，影响铁的吸收。随后Fe2+在小肠黏膜上皮细胞中氧化为Fe3+，Fe3+在血液中与转铁蛋白结合被转运，再与之分离并还原成Fe2+，参与Hb的形成。当红细胞内铁缺乏时，表达于红系造血细胞膜表面的转铁蛋白受体脱落进入血液，成为血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）；同时，Hb合成发生障碍，大量原卟啉不能与铁结合成为血红素，以游离原卟啉（FEP）的形式积累在红细胞内，或与锌原子结合成为锌原卟啉（ZPP）。

SF是一个最常用的评估妊娠期母体铁状态的指标，但同时SF也是一种急性期反应物，在炎性反应或感染时SF会反应性升高。在使用SF作为铁状态评价指标时，很少有研究考虑到其与炎性反应之间的密切联系。sTfR先前被认为当存在炎性反应时其评价铁状态更有意义，但新出现的证据表明其水平也随着感染或C反应蛋白（CRP）水平的增加而增加［6］。铁调素是一种在铁稳态中起关键作用的肝激素，是铁稳态的主要调节因子，调节肠道中膳食来源的铁吸收、巨噬细胞中的循环铁和肝脏中的铁储存［7］，其作为一种新的铁状态指标已经引起广泛关注。但铁调素水平也可能受到炎性反应影响［8］。因此，现常用于评估铁状态的指标由于受到炎性反应等的影响，会导致研究结果有所偏差，目前仍缺乏评估机体铁状态的适当指标。

2 妊娠期母体铁营养状态对围生结局的影响

2.1 妊娠期ID对母体的影响 妊娠期贫血会增加剖宫产、产后出血风险，使围生期病死率和发病率的风险增加［9］。我国进行的一项回顾性研究显示，重度贫血组产后出血率（15.1%）、剖宫产率（20.8%）、羊水污染率（24.5%）高于轻度贫血组和对照组（P＜0.05），但3组患者产钳助产率和羊水过少发生率差异无统计学意义［10］。妊娠期ID还会对产妇甲状腺功能产生不良影响。瑞士的一项研究显示，与妊娠晚期体内铁状态正常女性相比，铁储存不足的女性发生低总甲状腺素（TT4）（＜100 nmol/L）的相对风险为7.8〔95%CI（4.1，14.9）〕，且更易发生高促甲状腺激素（TSH）［11］。这可能是由于ID影响了血红素依赖性甲状腺过氧化物酶，从而限制了甲状腺激素的合成。还有研究发现糖化血红蛋白（HbA1c）也会受到铁状态影响，在ID时，妊娠期女性的HbA1c水平显著升高［12］，因此，在贫血妊娠期女性中，使用HbA1c评估其血糖水平的准确性将会受到影响。

2.2 妊娠期铁过量对母体的影响 妊娠期体内高铁状态会使妊娠期糖尿病（GDM）的发生风险增加。在美国多种族人群中进行的前瞻性纵向研究显示，调整GDM的主要危险因素后，铁调素、铁蛋白水平与GDM发生风险呈正相关，其中铁蛋白水平最高四分位数与最低四分位数调整后的OR值（95%CI）在第10～14周为 2.43（1.12，5.28），在第 15～26周为 3.95（1.38，11.30）［13］。也有研究表明，妊娠早期高Hb、铁蛋白水平使GDM的发生风险增加50%以上［14］。妊娠早期体内高铁状态对GDM的发生可能具有预测作用，有研究者指出妊娠早期SF和铁预测GDM的临界值分别为67.8 μg/L（灵敏度为0.885，特异度为0.842）和52.9 mmol/L（灵敏度为0.878，特异度为0.783）［15］。铁过量导致GDM发生风险增加可能的机制是多余的铁摄入量会促进血液循环中非转铁蛋白结合铁而发生氧化应激，从而导致脂质过氧化和DNA损伤［16-17］。此外，铁超载可能会导致全身炎症反应综合征［18］。但也有研究显示，在对非贫血女性额外使用铁补充剂后，并未观察到额外的铁补充对GDM发生风险有影响〔RR=1.04，95%CI（0.70，1.53）〕［19］。

2.3 妊娠期ID对胎儿及新生儿的影响 妊娠期ID及IDA可增加低出生体质量儿、早产、胎儿窘迫、新生儿窒息等的风险。在不同妊娠时期，母体ID会对妊娠结局产生不同影响。英国进行的一项妊娠期铁状态研究发现，妊娠早期母体ID与低出生体质量儿发生风险较高有关〔调整后OR=2.2，95%CI（1.1，4.1）〕，若Hb＜110 g/L，低出生体质量儿风险将增加3倍［20］。2012年一项荟萃分析表明母体中度至重度贫血，低出生体质量儿风险增加53%〔OR=1.53，95%CI（1.24，1.87）〕［21］。但妊娠晚期发生贫血的妊娠期女性，其低出生体质量儿风险较低［22］。妊娠期女性于妊娠早期或妊娠中期发生贫血，其早产的风险显著升高〔调整OR=1.29，95%CI（1.09，1.53）〕［23］。但也有研究显示早产与妊娠中期贫血没有关系［24］。此外，妊娠早期Hb水平较低的女性死胎的发生风险较高［25］。

妊娠期ID、IDA还会影响婴儿的神经系统发育。脑源性神经营养因子（BDNF）在学习、记忆和行为的发展中起重要作用。SF水平低（＜12 μg/L）的足月妊娠期女性其新生儿血浆BDNF水平较低［26］。在中国西部农村进行的一项双盲随机对照试验发现，与产前非IDA组相比，产前IDA组12、18、24月龄时智力发育指数（采用Bayley婴幼儿发展评估量表评估）显著降低［27］。还有研究显示，妊娠晚期母亲ID越严重，胎儿神经系统完整性越差［28］。

有动物实验表明喂食ID膳食的小鼠，其胎儿脑铁含量较低，冠臀长度较短［29］，妊娠期ID增加了后代的心血管疾病风险［30］，但目前在人群研究中并未观察到上述表现［31-32］。

2.4 妊娠期铁过量对胎儿及新生儿的影响 妊娠期Hb水平相对过高也会有不良影响。SCANLON等［22］对美国173 371名妊娠期女性进行评估，结果表明妊娠早期或中期Hb水平高或极高的妇女，其低出生体质量儿的风险升高。对我国164 667名女性的研究结果显示，妊娠晚期Hb水平高者早产［24］、死胎［25］的发生风险更高。妊娠期母体血浆容量增加（主要在妊娠中期和妊娠晚期增加），妊娠中期和妊娠晚期高Hb水平可能是血浆容量扩张不足的标志，这可能与不良出生结局有关。

3 妊娠期铁补充剂应用对围生结局的影响

妊娠期铁的需要量明显增加，由妊娠早期的0.8 mg/d增加至妊娠中期的7.5 mg/d，整个妊娠期的平均需要量是4.4 mg/d［33］。另外，妊娠期循环血容量增加，但血浆的增加量（平均1 000 ml）大于红细胞的增加量（平均450 ml），因此会出现血液稀释。以上两点原因使得妊娠期易发生贫血，且以IDA最常见。当单纯膳食措施不足以弥补ID时，就需要额外使用铁补充剂。

荟萃分析显示，使用铁补充剂的母体平均Hb水平增加4.59 g/L，并显著降低贫血、ID、IDA和低出生体质量儿的风险［23］。有研究结果表明铁剂量每增加10 mg/d，出生体质量将会增加15.1 g，且低出生体质量儿的风险下降3%［23］。因此，妊娠期ID高风险女性使用铁补充剂可改善一些不良围生结局。目前还有证据提示妊娠期铁状态可能影响血压，并对下一代产生影响；服用90 d铁和叶酸补充剂的产妇发生子痫前期或子痫的风险降低了36%［34］。英国的出生队列研究提示，妊娠期母体铁补充剂摄入量与子代出生10年内的收缩压呈负相关［32］。但目前对于铁补充剂与妊娠期高血压的研究尚不充分，其预防高血压的效果及有效剂量有待进一步证实。

妊娠期ID低风险女性使用铁补充剂可能会带来一些负面影响。ZIAEI等［35］在伊朗进行了一项随机对照试验，妊娠中期的初步阶段Hb＞132 g/L的妇女（n=750）被随机分配接受50 mg铁补充剂或安慰剂，结果显示，接受铁补充剂妊娠期女性妊娠晚期小于胎龄儿率（15.7%vs 10.3%，P=0.035）、高血压患病率（2.7% vs 0.8%，P=0.05）高于安慰剂组。同样，SHASTRI等［36］进行的研究也得出了类似的结论，1 196名非血友病妊娠期女性（妊娠早期Hb水平为110 g/L）从妊娠中期开始服用铁补充剂45 mg/d和叶酸0.5 mg/d，根据实际铁补充剂摄入量的三分位数（平均值为33.6、37.8、41.5 mg/d）评估出生结局，并调整了潜在的混杂因素，结果显示，与最低三分位数妊娠期女性相比，最高三分位数妊娠期女性的婴儿出生体质量较低（272 g），妊娠期较短（20.6周），术后出血风险较高（16.8%）。综上，妊娠期ID低风险女性是否需要额外补充铁，以及补铁的安全剂量问题尤为重要。

2010年国际营养贫血咨询小组（INACG）建议妊娠期女性每日服用60 mg铁补充剂及400 μg叶酸补充剂，持续6个月，来预防贫血，若该地区贫血患病率≥40%，需使用至产后3个月［37］。2012年WHO建议非贫血妊娠期女性间歇性使用铁补充剂，且应尽早开始并持续整个妊娠期，剂量为120 mg/周［38］。然而，2015年美国预防服务工作组（USPSTF）对于妊娠期常规补铁未做出支持或反对的建议［39］。我国《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》［2］建议：非贫血妊娠期女性若SF＜30 μg/L，应摄入铁元素60 mg/d，治疗8周后评估疗效；诊断明确的IDA妊娠期女性应补充铁元素100～200 mg/d，治疗2周后复查Hb，评估疗效；Hb恢复参考范围后，需继续口服铁补充剂3～6个月或至产后3个月。我国已针对ID高风险及IDA妊娠期女性提出推荐的补铁剂量，但对于ID低风险女性妊娠期铁补充剂的使用尚未提出建议，国际上对于此部分人群的补铁态度及推荐剂量尚不统一。

4 小结及展望

ID及IDA仍是一项重大的公共卫生问题，妊娠期铁营养状态与围生结局息息相关。现有的铁状态评价指标常受到炎症、感染等因素影响，可能会导致研究结果有偏差，目前仍缺乏评估机体铁代谢状态的适当指标。妊娠期ID、IDA会增加产后出血、低出生体质量儿、早产等不良围生结局的发生风险，影响妊娠期女性的甲状腺功能以及新生儿神经系统的发育。妊娠期ID、IDA高风险的女性使用铁补充剂可以改善某些不良围生结局。然而，对于妊娠期ID及IDA低风险的女性，若使用过量铁补充剂也同样会带来危害，如铁过量会增加GDM、妊娠期高血压的发生风险，导致低出生体质量儿及早产的发生率升高等。因此，对于此类人群妊娠期使用铁补充剂的必要性及剂量问题十分重要，但目前国际上对此的观点尚不统一，仍需要更多的研究来确定妊娠期补铁的安全性及有效剂量。

作者贡献：闫琪进行文献收集整理，撰写文章并对文章负责；李光辉负责审校。

本文无利益冲突。