甲状腺球蛋白及游离甲状腺素/游离三碘甲状腺原氨酸联合甲状腺激素抗体在亚急性甲状腺炎诊断中的应用价值研究

路娜，冉晓丹，李永伟*，杨玉莲

亚急性甲状腺炎（简称亚甲炎）又称De Quervain甲状腺炎，属于非化脓性炎症的一种，该病的病理机制可能与病毒感染有关，前驱病史多因呼吸道等病毒感染造成。要确诊典型的亚甲炎其实不难，但该病起病较急，初期多呈发热、肌肉疼痛、乏力、咽痛、甲状腺区疼痛及肿大等特征，缺乏诊断的特异性，加之病程可持续2～3个月，且病理过程变化复杂，所致临床表现迥然各异。由于部分非内分泌专业的初诊医师对亚甲炎认识不足，多考虑为上呼吸道感染所引发的发热、从而造成该病的误诊、漏诊［1］。据统计数据表明，近十年来亚甲炎误诊率高达56%以上［2］。鉴于此，本研究拟分析甲状腺蛋白（Tg）与游离甲状腺素/游离三碘甲状腺原氨酸（FT4/FT3）联合甲状腺激素抗体对亚甲炎的诊断价值，从而帮助临床诊断。

表1 3组甲状腺相关指标Table 1 Thyroid related laboratory markers in the three groups

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年8月—2017年8月在河南中医药大学第二附属医院住院的符合纳入标准的亚甲炎患者88例作为亚甲炎组，其中男25例，女63例；年龄30～54岁，平均年龄（42±12）岁。纳入标准：（1）符合以下5项亚甲炎的诊断标准［3］：①兼有发热、咽疼、乏力等上呼吸道感染症状，伴甲状腺疼痛肿大；②兼有甲状腺功能亢进的若干体征；③存在吸碘率降低与结合碘率升高的分离现象；④红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）升高；⑤甲状腺CT图像密度不均或冷结节。（2）临床资料完整。（3）首次发病。具有以下1项或1项以上条件者予以排除：（1）甲状腺功能亢进并发亚甲炎；（2）自身免疫性甲状腺炎；（3）创伤或放射性治疗诱发的甲状腺炎；（4）存在碘摄入用药史的一过性甲状腺毒症；（5）处于甲状腺功能亢进恢复期。

选取同期在本院体检的82例健康志愿者为健康对照组，其中男37例，女45例；年龄28～62岁，平均年龄（45±17）岁。选取同期于本院就诊的甲状腺功能亢进症等各类甲状腺毒症患者76例为其他组，其中男35例，女41例；年龄24～60岁，平均年龄（42±18）岁。3组性别、年龄比较，差异无统计学意义（χ2=0.058，F=1.625，P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 采集所有研究对象清晨空腹静脉血3～5 ml，以3 000 r/min离心10 min（离心半径为10 cm）分离血清，采用SR-i2000雅培（美国）公司全自动检测仪检测甲状腺相关指标，包括Tg、FT4、FT3、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺微粒体抗体（TMAb），质控品及定标液均由雅培公司提供。

1.3 观察指标 分析亚甲炎患者Tg、FT4/FT3与TSH、TgAb、TPOAb、TRAb、TMAb的相关性，Tg、FT4/FT3的影响因 素， 以 及 TG、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb诊断亚甲炎的价值。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示。计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman秩相关分析。影响因素分析采用多元线性回归分析。绘制甲状腺相关指标单独或联合诊断亚甲炎的受试者工作特征曲线（ROC曲线），并计算各指标相对应的ROC曲线下面积、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组甲状腺相关指标 3组Tg、FT4/FT3、TSH、TgAb、TPOAb、TRAb、TMAb详细数据见表1。

2.2 亚甲炎患者的Tg、FT4/FT3与其他甲状腺相关指标的相关性 亚甲炎患者Tg与TgAb、TMAb呈负相关（P＜0.05）；亚甲炎患者FT4/FT3与TSH、TMAb呈负相关（P＜0.05，见表2）。

表2 亚甲炎患者的Tg、FT4/FT3与其他甲状腺相关指标的相关性Table 2 Correlations among Tg，FT4/FT3 and other thyroid related markers in patients with subacute thyroiditis

2.3 亚甲炎患者Tg的影响因素分析 以亚甲炎患者Tg（赋值：连续变量）为因变量，以其他甲状腺相关指标（赋值：连续变量）为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示，TgAb、TMAb是亚甲炎患者Tg的影响因素（P＜0.05，见表3）。

表3 亚甲炎患者Tg影响因素的多元线性回归分析Table 3 Multiple linear regression of factors influencing Tg in patients with subacute thyroiditis

2.4 亚甲炎患者FT4/FT3的影响因素分析 以亚甲炎患者FT4/FT3（赋值：连续变量）为因变量，以其他甲状腺相关指标（赋值：连续变量）为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示，TMAb、TSH是亚甲炎患者FT4/FT3的影响因素（P＜0.05，见表4）。

表4 亚甲炎患者FT4/FT3影响因素的多元线性回归分析Table 4 Multiple linear regression of factors influencing FT4/FT3 in patients with subacute thyroiditis

2.5 Tg、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb诊断亚甲炎的价 值 绘 制 Tg、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb诊断亚甲炎的ROC曲线（见图1）；Tg诊断亚甲炎的ROC曲线下面积为0.756，灵敏度及特异度分别为76.9%、95.0%；FT4/FT3诊断亚甲炎的ROC曲线下面积为0.698，灵敏度及特异度分别为78.2%、84.0%；Tg+TPOAb+TMAb诊断亚甲炎的ROC曲线下面积为0.841，灵敏度及特异度分别为94.7%、89.1%（见表5）。

图 1 Tg、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb诊断亚甲炎的ROC曲线Figure 1 ROCs of TG，FT4/FT3，Tg+FT4/FT3，Tg+TPOAb+TRAb，Tg+TPOAb+TMAb and Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb in the diagnosis of subacute thyroiditis

表 5 Tg、FT4/FT3、Tg+FT4/FT3、Tg+TPOAb+TRAb、Tg+TPOAb+TMAb、Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb诊断亚甲炎的相关结果Table 5 Efficacy of TG，FT4/FT3，Tg+FT4/FT3，Tg+TPOAb+TRAb，Tg+TPOAb+TMAb and Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb in the diagnosis of subacute thyroiditis

3 讨论

亚甲炎是一种常见的甲状腺疾病，占就诊甲状腺疾病患者的5%，以30～50岁女性最为常见，且具有明显的季节性，春夏两季多见［4］。亚甲炎患者通常有病毒感染史，有研究发现患者发病时血清中还存在其他抗体，而柯萨奇病毒抗体最为常见，同时还有流感病毒、腺病毒等［5］。近年来有调查在亚甲炎患者的腺体中发现大量甲状腺抗原反应性T细胞聚集［6］，该结果与上述分析相一致。然而，亚甲炎确切的发病机制尚未明确，其主要组织学特征可能是由自身免疫、药物、理化因子等多种原因造成，伴有急性炎性细胞的迁移和滤泡结构的严重受损［7］。而该病的病理过程复杂多样，整个过程依次会出现急性期（甲状腺毒症期）、症状缓解期、恢复期，但各阶段均缺乏特异性诊断。

近年来，Tg已成为诊断甲状腺疾病的研究热点［8］，其是由甲状腺上皮细胞产生并储存于甲状腺滤泡中，运输并释放甲状腺激素，而亚甲炎的病理过程恰是严重破坏滤泡细胞所造成的，当甲状腺滤泡细胞被破坏时，Tg就会大量释放入血，然而亚甲炎在急性期时也会出现类似甲状腺功能亢进的甲状腺毒症，这个时期就需要与甲状腺功能亢进进行鉴别，由于甲状腺功能亢进的患者受TRAb的影响，90%的患者Tg升高，但通过规范化治疗后短时间内Tg可恢复至参考范围，而亚甲炎患者在急性期及症状缓解期时Tg一直呈现高水平状态，待恢复期后才恢复至参考范围［9］，如能再结合各自的临床症状，两者不难鉴别。有研究还发现，亚甲炎、甲状腺癌患者Tg显著高于桥本甲状腺炎、结节甲状腺炎、甲状腺功能亢进患者［10］。近年来Tg也越来越多地被用于分化型甲状腺癌的诊断。本研究结果显示，Tg诊断亚甲炎的ROC曲线下面积为0.756，灵敏度及特异度分别为76.9%、95.0%；可以看出Tg对亚甲炎是具有一定的诊断价值，

FT4/FT3作为一种功能性指标早已广泛应用于多种疾病的预测中，其具有简便、易于获取等优点。相关研究表明，FT4/FT3相比单独FT3、FT4对机体甲状腺疾病类型的评价更具可靠性［11］。因为每个Tg结合2.5个甲状腺素（T4）和0.7个三碘甲状腺原氨酸（T3）分子，Tg分子内通过碘化和耦合作用生成以上两种激素［12］，当溶酶体内的酶水解Tg时，T3、T4便释放入血。但Tg分子存在异质性，如果单纯检测Tg，一方面会受到检测方法的限制，另一方面生理性Tg也会受到异质性分子的干扰。然而，FT3、FT4又是生理性Tg分泌产生的，这种互补性检测某种程度上更能体现生理性Tg的真实水平。缪从庆等［13］也提出FT4/FT3是区别亚甲炎与Graves病的有效指标，对于甲状腺毒症患者，当FT4/FT3≥2.8时，要考虑亚甲炎的可能。本研究结果显示，FT4/FT3诊断亚甲炎的ROC曲线下面积为0.698，灵敏度及特异度分别为78.2%、84.0%，提示FT4/FT3可成为亚甲炎诊断的辅助指标。

TPOAb能通过补体依赖的细胞毒性作用，直接破坏靶细胞，具有较强的器官特异性。TgAb是甲状腺特异性抗体，免疫特异性较高，其的主要抗原成分为Tg，能通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用并加速Tg水解，从而导致甲状腺严重受损，在甲状腺疾病的发生、发展中发挥重要作用［14］。TMAb中甲状腺微粒刺激产生的抗体具有与TgAb相同的IgG亚型，有研究结果表明，约80%的桥本甲状腺病或各类甲状腺炎及60%的甲状腺功能亢进患者均可检测出上述两种抗体，而两者同测具有互补性，仅在自身免疫性甲状腺炎患者中的阳性率可高达96%［15］。本研究结果显示，Tg与TgAb、TMAb呈负相关，与KEMP等［16］研究结果相一致。

尽管 Tg、FT4/FT3和 TPOAb、TgAb、TMAb等甲状腺抗体对亚甲炎均有一定的诊断价值，但单项指标用于疾病的诊断仍有欠缺，这可能与亚甲炎的病理过程较复杂有关。本研究结果显示，Tg+TPOAb+TMAb诊断亚甲炎的ROC曲线下面积为0.841，灵敏度及特异度分别为94.7%、89.1%；Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb诊断亚甲炎的ROC曲线下面积为0.809，灵敏度及特异度分别为96.2%、91.2%；虽然Tg+FT4/FT3+TPOAb+TMAb诊断亚甲炎的ROC曲线下面积不是最高，但其灵敏度和特异度较高，表明该项联合诊断可增加对亚甲炎的诊断效能。

综上所述，Tg、FT4/FT3联合TPOAb、TMAb对于亚甲炎的诊断具有十分重要的意义，而Tg、FT4/FT3做为单项指标，其对于亚甲炎的诊断也具有一定的临床意义。但本研究仍存在不足之处，首先本研究并未对不同病理期的亚甲炎患者进行分阶段分析，如能结合临床其他辅助检查将分期的实验室数据进行分析，将能更客观直接地了解亚甲炎发生、发展的动态变化，以及数据之间的差异性。其次，本研究仅是针对亚甲炎的实验室指标进行的联合分析，作为独立的诊断指标价值有限，今后如能在首诊阶段多角度考虑病因，并结合患者病史、疾病的临床表现以及体格检查等辅助技术进行联合诊断，定能逐渐降低漏诊、误诊率。但单从本研究来看，Tg、FT4/FT3、TPOAb、TRAb联合诊断可提高亚甲炎的临床诊断率，一定程度上为明确其诊断提供了新思路和研究方向。

作者贡献：路娜进行文章的构思与设计、数据收集和整理，并撰写和修订论文；路娜、冉晓丹负责研究的实施与可行性分析；路娜、李永伟进行统计学处理；路娜、杨玉莲进行结果的分析与解释；李永伟负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。