狼疮性肾炎合并急性肾损伤相关危险因素及预防的研究进展①

张丽敏 王淑君 梁 东 潘庆军 杨 陈 刘华锋

(广东医科大学，湛江524023)

狼疮性肾炎(Lupus nephritis，LN)是我国最常见的继发性肾小球肾炎，而急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)是LN的常见并发症之一。在一项早期的单中心队列研究中有数据显示：大约每5个狼疮性肾炎的患者中就有1个合并有AKI[1]。近年，在一项4 931例肾脏病理标本的回顾性分析中，发现病理诊断为LN的患者中有12.24%的LN患者合并有AKI[2]。有文献报道，有约20%的LN患者在10年后进展为终末期肾脏病[3]，而AKI作为LN预后不良的独立危险因素[1]，可在一定程度上加快LN向终末期肾脏病发展的进程。目前国内外对于LN合并AKI相关危险因素的研究数据仍较少。尽早发现、诊断AKI，把握患者肾脏功能可逆转的时间窗，仍是挽救肾功能，防止狼疮性肾炎进一步发展的关键。因此本文就归纳和总结LN合并AKI的危险因素、预防措施作一综述，有望为早期发现及预防LN合并AKI提供参考。

1 LN合并急性肾损伤概述

系统性红斑狼疮 (Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种常见的自身免疫性疾病，可累及全身各组织器官，累及肾脏则称为LN。AKI是一种常见的临床综合征，是LN的并发症之一，主要表现为肾功能的快速下降及代谢废物的蓄积。2012年KIDIGO指南中AKI的诊断标准[4]：48 h内血肌酐增高≥0.3 mg/dl(>26.5 μmol/L),或血肌酐增高至≥基础值的1.5倍，且是已知或经推断发生在7 d之内；或持续6 h尿量<0.5 ml/(kg·h)。但凡在SLE背景下，即患者均符合1997年美国风湿病学会关于SLE修订的诊断标准[5]，并经肾活检病理明确诊断为LN的情况下，出现AKI，即考虑LN合并AKI。

在临床上，LN合并AKI并不罕见。如不能及时诊断及进行正确治疗，病情可进一步恶化，甚至导致不可逆性肾功能衰竭。因此，及早识别LN-AKI相关危险因素、早期诊断及正确预防LN-AKI的发生对LN的预后具有重大意义。

2 LN合并急性肾损伤的危险因素

2.1病理类型与LN-AKI 有研究指出，毛细血管内增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、膜增生性肾炎、血栓性微血管病和急性肾小管间质性肾炎共同构成了SLE患者的AKI谱，并以新月体性肾小球肾炎和血栓性微血管病变为主要病理类型的LN患者肾脏结局最差[1]。我国新月体性肾小球肾炎最常见的病因是LN，而几乎有一半的新月体性肾小球肾炎伴有AKI。主要是由于新月体形成后导致肾小球内毛细血管受压，致使有效肾血流减少、肾小球滤过率降低，从而使肌酐升高。

狼疮性肾炎临床上表现为肾病综合征，病理表现为微小病变、轻至中度系膜增生或局灶性节段性肾小球硬化，而在电子显微镜下弥漫性足细胞足突消失，外周毛细血管壁没有免疫复合物沉积及肾小球增生的肾脏病变，现被称为狼疮足细胞病[6]。狼疮足细胞病可能是一种独特类型的LN，但是并不包括在当前的LN病理分型中。据报道，狼疮足细胞病患者的AKI发病率高达57%[7]。有越来越多的研究表明，狼疮足细胞病的发展是狼疮性肾炎活动的表现之一[8，9]。特别是病理表现为局灶性节段性肾小球硬化的狼疮足细胞病的患者，并发AKI的几率更高，这可能与更严重的肾小管-间质受累相关[6]。

2.2生化指标异常与LN-AKI 大量蛋白尿、低蛋白血症：严重的低蛋白血症可导致患者肾周及肾组织发生肿胀，肾小球受压加重，导致大量蛋白质从尿中排出，肾小管重吸收增多，导致上皮细胞肿胀、脱落，进而发生AKI。另外，低蛋白血症可导致肝脏代偿合成大量凝血因子，使机体处于高凝状态，有研究显示高凝状态是LN发生AKI的重要危险因素[10]。高凝状态下肾脏内微循环易形成微血栓，微血栓机械地阻断肾小球毛细血管，相应的肾小球和肾小管血供减少，可造成慢性缺氧/缺血损伤，进而导致AKI[11]。

高同型半胱氨酸血症：LN患者血清半胱氨酸水平较正常人显著升高[12]。既往研究已证实，高同型半胱氨酸作用于肾血管内皮细胞，使内皮受损、功能受限，促使血管壁平滑肌增殖，促进炎细胞反应，影响纤溶系统、促进肾脏微血栓形成，使肾脏灌注不足，进而发生AKI[12]。

高尿酸血症：LN患者常存在尿酸水平的异常变化,较高的尿酸水平会增加SLE患者发生肾脏损害的风险。有研究提示LN合并高尿酸血症的患者高血压发生率、血清尿素氮及血清肌酐水平、肾病理损伤评分均明显高于正常尿酸的患者；LN患者血清尿酸水平与血清肌酐、肾病理分型和肾病理损伤评分均呈正相关，与eGFR呈负相关[13]。提示合并高尿酸血症的LN患者肾损伤较重，高尿酸血症是狼疮性肾炎患者预后不良的重要指标之一。

维生素D缺乏：免疫细胞中维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)的存在提示维生素D对免疫具有调节作用[14]，而维生素D缺乏症在SLE患者中很常见，因此有人推测维生素D/VDR参与SLE的发病机制。有研究发现25(OH)D3缺乏与SLE患者疾病活动以及肾炎有直接关系[15]。Lai等[16]在评估血清维生素D水平与AKI的关系中，发现1,25(OH)2D3缺乏程度与AKI的严重程度呈正相关。综上，我们推测维生素D缺乏可能通过诱发SLE及LN活动，进而导致AKI。因此，维生素D缺乏可能是LN-AKI发生的危险因素之一。

抗磷脂抗体(Antiphospholipid antibody，APL)阳性：在SLE患者中，发现APL阳性并不少见。有研究显示APL抗体与SLE/LN患者疾病活动度相关,与补体C3、C4水平呈显著负相关,APL抗体可能激活补体C3、C4共同参与SLE/LN患者的疾病活动[11]。疾病活动是LN患者发生AKI的独立危险因素。此外，多个研究显示，APL还与LN肾脏微血栓形成相关[17，18]，目前具体机制并不明确，有推测APL可能通过激活补体通路产生裂解产物，进而导致血栓形成。肾小球内微血栓的形成，已被多个研究证实与AKI相关[11，17]。

2.3药物与LN-AKI 非甾体类抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS)、利尿剂、RAS抑制剂(Renin-angiotensin system inhibitors，ACEI/ARB)在LN患者的治疗中很常见。Smets等[19]研究结果显示，上述单药治疗会增加急性肾损伤风险。Camin等[20]的研究显示，利尿剂联合ACEI/ARB的基础上加用NSAIDS可增加急性肾损伤风险,该三种药物的联合应用被称为对肾脏的“三重打击”。且利尿剂在单药治疗、双联疗法或联合三联疗法中与AKI的高发病率相关。有研究显示，利尿剂或RAS抑制剂中的一种联合使用NSAID(二联用药)与急性肾损伤无关，而利尿剂联合ACEI或ARB中的一种加用NSAID(三联用药)与急性肾损伤相关[21]。

2.4感染与LN-AKI LN患者存在天然免疫缺陷，且长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂，易发生感染。感染是诱发急性肾损伤和疾病进展的重要因素[22]。感染可使机体在LN炎症反应的基础上释放更多炎症介质，加重肾脏的损伤。严重的感染可引起微循环障碍并加速肾损害，而AKI本身罹患感染的概率增加，从而形成恶性循环。

2.5其他 有研究表示，和非AKI组相比，LN合并AKI患者还表现出较高的全身疾病活性，包括浆膜炎、神经系统受累、贫血和血小板减少的比例较高，C3值较低，SLEDAI评分更高[1]。另外，LN在儿童起病的全身性红斑狼疮中较成人更为常见和严重。它是AKI和慢性肾病(CKD)的主要原因之一[23]。

3 LN合并AKI的预防

LN患者合并AKI无疑是对肾脏的沉重打击，它促进了LN患者向慢性肾脏病甚至终末期肾脏病的发展，因此，预防LN-AKI的发生、及时有效地治疗已发的LN-AKI有望恢复肾功能，延缓LN的进展。

3.1维持LN缓解及预防APL阳性患者肾内微血栓形成 LN活动是LN患者发生AKI的独立危险因素，因此，根据欧洲防治风湿病联盟和欧洲肾协会-欧洲透析和移植协会(EULAR/ERA-EDTA)关于成人和儿童狼疮性肾炎的治疗建议给予免疫抑制剂维持狼疮持续缓解，是防治AKI的最根本手段。

关于APL阳性患者，在Cervera[24]和Rymarz[25]等的报道中，使用利妥昔单抗治疗合并有肾功能恶化的灾难性抗磷脂综合征的LN患者，可取得较好的肾脏转归，提示利妥昔单抗可能在APL阳性的LN患者中具有较好的治疗价值。霍普金斯狼疮组[26]在一项有趣的观察中发现使用羟基氯喹可减少APL阳性患者的血栓形成。据Fessler等[27]报道，羟氯喹可延缓或预防肾损害。并且，有证据显示羟基氯喹可能对LN的发病、复发及ESRD有保护作用[28]。因此，服用羟氯喹对LN患者的肾脏保护及预防血栓形成所致AKI是有益的。此外，抗血小板治疗对APL阳性的LN患者的eGFR有改善作用[29]，但在APL阳性患者中使用低剂量阿司匹林预防原发性血栓形成的保护作用，并不受随机对照数据的支持[30]。目前抗血小板或抗凝治疗对预防血栓形成所致LN-AKI是否更有益处，还需进一步深入的研究。

3.2加强患者教育及随访 LN极易复发，需要长期规范化的治疗及加强患者对疾病认识和增加随诊频率。有研究表明，依从性较差与疾病复发、治疗疗效不佳及住院率增加相关[31]。因此加强患者及家属对SLE疾病的认识，增强患者依从性，按时服药，定期复诊，对减少狼疮活动及发生AKI具有重大意义。

处于静止状态的LN和持续性蛋白尿患者，用ACEI/ARB可使蛋白尿和血清白蛋白水平得到持续改善[32]。但ACEI/ARB的使用在一定程度上增加了AKI的风险。降低LN-AKI风险的实用建议是为患者制定“病假规则”，要求他们在急性疾病(如呕吐和腹泻)发作时暂时停止ACEI/ARB[33]。

3.3慎用利尿剂和非甾体类消炎药 研究结果显示，利尿剂或ACEI/ARB中的一种联合使用NSAID(二联用药)与AKI无关，而利尿剂联合ACEI/ARB及NSAID(三联用药)与AKI相关,与一般人群比较，服用抗高血压药物人群中NSAID的使用更广泛，AKI的发病率更高；因此，三联用药时必须提高警觉，避免AKI的发生，而且需要进一步研究在临床实践过程中如何合理选择和使用抗炎或镇痛药物[21]。

3.4预防感染 SLE患者由于长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂，易发生细菌性感染。有研究显示SLE患者被侵袭性肺炎球菌感染的发病风险是普通人群的13倍[34]。目前尚未有证据支持SLE患者使用常规抗生素预防感染，但最近的一项试验表明，接种肺炎球菌疫苗可能是有益的[35]。根据欧洲抗风湿病联盟(EULAR)的建议[36]，对于有接种肺炎球菌疫苗指征及需要使用利妥昔单抗治疗的患者，建议尽可能在使用利妥昔单抗治疗前进行免疫接种。

3.5及时肾活检明确肾脏病理类型 Hsieh等[37]报道LN-AKI患者的临床表现、实验室检查和病理损害的一致性最不明显，因此不能单凭临床表现和实验室检查判断LN的病理类型。同时某些AKI(如新月体肾炎)的治疗窗很窄，因此及时的肾穿可以提高临床诊断的准确性及把握治疗时机以促进肾脏功能的恢复和改善。Jin等[38]报道,虽采取积极治疗,但LN-AKI患者较无AKI患者的预后差且复发率高。对于持续不缓解的狼疮性肾炎，病理类型可发生转变，建议重复肾活检，明确的肾脏病理类型对治疗方案的制定和及时调整起着决定性作用，因此，及早肾活检明确LN病理类型对预防AKI的发生具有价值。

3.6其他 正确进行患者血流动力学监测、评估患者容量状态，谨慎应用补液、血管活性药物及利尿药。对于需要行造影检查的SLE患者，注意及时评估患者发生AKI的风险，中度风险的患者可能会受益于口服补液扩张血容量，高风险患者优选静脉内容积扩张。

4 LN合并急性肾损伤的早期诊断

AKI的及时诊断及预防，是改善LN患者预后的关键，但是目前关于LN合并AKI的早期诊断标准并不完善。众所周知，肌酐只有在GFR明显下降时才开始上升，所以对AKI的反应具有滞后性。另外，肌酐的检测还受到自身肌肉量、活动量、饮食摄入及药物、检测方法等的影响[39]。以下总结当前新的生物标志物及非侵入性检查为LN合并AKI的早期诊断提供参考。

4.1新的生物标志物 近年来，关于急性肾损伤标志物的研究有很多，但与LN相关联的AKI标志物的研究不多，较具代表性的有以下几种。

肾损伤分子-1(Kidney injury molecule-1，KIM-1):KIM-1是肾近端小管细胞中的跨膜蛋白，生理条件下无法在肾组织中被检测到，肾脏缺血后在近端小管的表达增加[40]。有研究证实，尿KIM-1在急性肾小管坏死24 h内就可检测到[41]，因而KIM-1被认为是肾近端小管损伤的早期生物标志物。国外有观察性研究报道称，KIM-1每升高1 U，AKI的发生风险约增加12倍[42]。亦有研究表明，合并AKI的LN患者尿液KIM-1水平明显升高[43]。但是目前关于KIM-1是否可作为LN合并AKI的早期特异性诊断标志物，还需进一步的研究。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalcin，NGAL)：NGAL是脂钙蛋白家族的一员，肾脏在遭遇缺血性或肾毒性损伤后产生[44]。在多项研究中，血清及尿NGAL已被证实为急性肾损伤的新生物标志物[45，46]。并且，研究表明血清及尿NGAL水平在血清肌酐水平增加之前的24～48 h即开始出现上升[45]，说明血清及尿NGAL是早期诊断AKI的敏感指标。近来，有越来越多的研究表明，血清及尿NGAL水平与狼疮性肾炎肾脏损伤指数有关[43，44]。Rubinstein等[47]的研究亦表明NGAL在活动性狼疮性肾炎中显著升高，与反映狼疮疾病活动性的SLEDAI评分呈正相关。而狼疮活动是AKI的高危因素之一，提示了NGAL在早期诊断狼疮性肾炎及预测LN合并AKI的发生具有潜在价值。

单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)：MCP-1是一种在急性和慢性炎症阶段负责单核细胞和T淋巴细胞招募的趋化因子。MCP-1已被证明是预测狼疮肾炎活动和评估严重程度的预测生物标志物，它的持续升高可能表明活动性肾损伤[48]。有研究表明，发生急性肾损伤的SLE患者中尿液MCP-1明显升高[43]。Peng等[49]在一项大鼠肾脏缺血再灌注肾损伤实验中发现，MCP-1在缺血损伤30 min后即开始上升，并在6 h达到高峰，提示MCP-1可作为诊断LN合并AKI的早期生物标志物。

LN合并AKI的病理可表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、膜增生性肾炎、血栓性微血管病和急性肾小管间质性肾炎，而研究表明，上述生物标志物在肾脏病理表现为毛细血管内细胞增生、细胞新月体形成、肾小管间质病变的患者中明显升高[43]，进一步提示以上三种生物标志物可作为诊断LN合并AKI的生物标志物。Devarajan[50]研究揭示了AKI生物标志物的序列模式，NGAL是最早的应答者，KIM-1是中间应答者。这些生物标志物的组合检测使它们能够弥补彼此的时间差，以更好地发现AKI。综上所述，狼疮性肾炎患者尿KIM-1、MCP-1和血清及尿NGAL水平在预测及早期诊断LN合并AKI中有重要的作用。

4.2非侵入性工具辅助诊断LN-AKI 多普勒电阻指数(Doppler resistivity index，RI)在预测AKI发生以及鉴定肾前性氮质血症和评估AKI严重性，展示出有希望的前景；超声造影(Contrast-enhanced ultrasono-graphy，CEUS)可进行肾脏血液定量，而用于评估不同的病理条件下肾灌注的变化[51]；部分超声造影指标能够较肌酐、尿素氮等指标更早提示急性肾损伤的发生；功能MRI技术如血氧水平依赖性(BOLD)、动脉自旋标记(ASL)和超顺磁氧化铁粒子(USPIO)MRI等非侵入性技术对肾脏形态学和肾功能评估也有一定价值[52]。以上非侵入性检查有望为AKI的早期诊断带来新希望，但目前这些成像技术在应用于临床实践之前，还需要在不同的环境和患者群体中进行更大规模的研究以及技术的标准化。

4.3其他 Rabito等[53]证明持续监测肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR)对早期诊断AKI是可行的。研究表明，检测4 h肌酐清除率可比血浆肌酐升高更早发现AKI[54]。但是目前缺乏持续监测GFR的现成方法，更准确、快速的GFR检测仍处于实验阶段，但其显示出一定的发展前景。一旦实际障碍被克服，它很可能在将来被采用。

5 结语

病理因素如毛细血管内增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、膜增生性肾炎、血栓性微血管病、急性肾小管间质性肾炎和狼疮足细胞；生化指标异常如大量蛋白尿、低蛋白血症、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、维生素D缺乏、抗磷脂抗体阳性等多种因素；药物如非甾体类抗炎药、利尿剂和RAS抑制剂的联合应用以及感染、疾病活动等是LN发生AKI的危险因素。维持LN缓解、预防APL阳性患者肾内微血栓形成、加强患者教育及随访、慎用非甾体类及利尿药物、预防感染、及时肾活检等对预防LN合并AKI具有重要意义。但是目前对LN合并AKI尚未有较好的早期诊断方法，新的生物标志物如KIM-1、NGAL、MCP-1与非侵入性技术如RI、CEUS、功能性MRI技术等的完善对LN合并AKI的早期诊断具有一定价值。未来，LN合并AKI的相关危险因素、早期诊断及预防还需更多深入的研究，以期为临床防治LN合并AKI的发生提供新思路。