阿片类药物引起便秘的治疗进展

杜海鹏 冯福梅 何志国 陈大明 张 磊 张建生

疼痛是肿瘤患者常见的临床并发症，据研究统计，癌症患者的疼痛发生率约为30%～50%，晚期癌症患者的疼痛高达75%以上[1]。WHO提出的三阶梯止痛原则是目前临床缓解疼痛的基本用药原则。按照WHO癌痛三阶梯治疗原则，服用阿片类止痛药物是治疗中重度癌痛的首选方案。阿片类药物会结合胃肠道μ受体，抑制胃肠道的转运和蠕动，减少胃肠液分泌，增加液体吸收，从而产生肠道功能障碍，包括便秘、胃食管反流疾病、恶心和呕吐、腹胀和腹痛。便秘是迄今为止最常见的阿片类药物诱导的肠道功能障碍[2]。阿片类药物引起的便秘(opioid-induced constipation，OIC)是指由于阿片类药物使用导致的便秘。几乎所有使用阿片类药物的患者都有不同程度的便秘，且伴随治疗全过程。OIC严重影响患者的生活质量及行为功能，造成巨大的医疗开支[3～5]。

目前OIC在不同的文献中诊断标准不一样，一些研究甚至没有一个明确的标准。目前OIC的罗马Ⅳ诊断标准如下：在开始或者增加阿片类药物治疗后出现的新的或者加重的便秘症状，必须包括下列2条或者更多：①25%的排便费力；②25%的大便干硬；③25%的排便不尽感；④25%的肛门直肠阻塞感；⑤25%需要人工辅助排便；⑥自发性排便小于3次/周。重要的是在不同文献中关于OIC的诊断标准达成一致的是“当开始阿片类药物治疗后出现的排便习惯改变，主要包括下列特征：排便次数减少、排便费力加重或者排便不尽感、大便干硬。这些标准不仅强调排便次数的改变，而且还包括大便性状和排便困难的改变[6]。

本文就近年来阿片类药物引起的便秘的治疗进展情况作一综述，以期为OIC患者提供最优化的治疗方法。

1.传统治疗OIC的方法

1.1 调整生活方式治疗 典型的非药物治疗方法是改变生活方式，如增加膳食纤维、液体摄入量和适当活动等。临床实践发现，由于晚期癌痛患者受到如恶心、呕吐或者精神、运动减弱、原发疾病等其他影响，非药物治疗受到干扰，单纯依耐非药物治疗效果欠佳[7]。

1.2 药物治疗

1.2.1 纤维素治疗：纤维素是一种膨胀剂，分为可溶性和不可溶性。可溶性纤维包括饮食(如燕麦、水果和蔬菜)和补充形式(车前草、聚卡波非钙和甲基纤维素)在治疗便秘上比不溶性纤维素更加有效。但是因为纤维素是一种不影响结肠运动的膨胀剂，它除了对那些纤维素饮食摄入不足的患者有一定的效果，其在大部分的OIC治疗中的作用有限[8]。

1.2.2 泻药治疗：泻药主要是通过不同的机制提高排便的频率、改善大便的硬度或者促进排便。渗透性泻药包括如聚乙二醇(PEG)、乳果糖，主要是通过吸收水分进入肠道导致大便软化。刺激性泻药包括比沙可啶、匹可硫酸钠和番泻叶，主要是作用于肠腔内神经末梢，刺激结肠蠕动和减少肠道内水分吸收。一般泻药的费用低廉，安全性较好，而且很容易获得。因此美国胃肠病协会(AGA)推荐泻药作为治疗OIC的一线药物。这个推荐也和一个最近的AGA临床实践关于阿片类药物的胃肠道效应的更新是一致的[7]。

Freedman等人的一个随机对照试验[9]和另外2个分别来自于Twycross等人[10]和Wirz等人的开标的研究评估了泻药在OIC中的使用效果。Freedman等人比较了渗透性泻药PEG和乳果糖与安慰剂在OIC中的治疗效果。这个研究发现在和安慰剂比较时，PEG组和乳果糖组能显著改善大便的硬度和排便频率，但是在两种泻药之间比较不存在显著差异。Twycross等人进行了一个小的慢性吗啡治疗的导致便秘的开标研究，评估了刺激性泻药匹可硫酸钠效果，这个研究发现在治疗中75%的患者对排便反应效果满意。Wirz等人的研究是一个更大的开标研究，比较匹可硫酸钠、PEG和乳果糖，发现虽然3种药物都可缓解便秘症状，但是PEG和匹可硫酸钠比乳果糖更加有效。但是，最近Ford等人报道渗透性泻药和刺激性泻药在治疗慢性自发性便秘中没有表现出比安慰剂更明显的效果[11]。同时Nelson等人发现特别是刺激性泻药比沙可啶和匹可硫酸钠在治疗慢性自发性便秘中优于安慰剂[12]，而慢性自发性便秘和OIC类似。值得注意的是还没有证据证明常规使用刺激性泻药对结肠是有害的，尽管这个结论与广泛的认识是相反的[7]。

2.新兴治疗OIC的方法

2.1 氯离子通道激动剂 鲁比前列酮是一种二环脂肪酸，是前列腺素E1的代谢产物，可以增加胃肠道的液体分泌，主要是通过刺激2型氯离子通道以分泌氯离子和水进入肠腔，从而导致肠蠕动、排便和小肠结肠传输增加。

3个大的Ⅲ阶段RCTs比较了鲁比前列酮和安慰剂在成年人中治疗OIC的效果[13～15]。这些成年人都是使用超过30天的阿片类药物进行治疗的非癌痛患者。在每个研究中，鲁比前列酮(24μg，每日2次)并饮8盎司的水治疗12周。自发性排便(SBMs)反应的危险比(RR)是1.15(95% CI,0.97～1.37)，在鲁比前列酮组38%的患者获得SBM反应，而安慰剂组的反应率是32.7%。和安慰剂比较SBMs增加0.6～0.8。在Spierings等人的研究中报道没有发现获得SBM上的改善，但是在排便费力和大便硬度上有小的改善，但是这种小的改善是否具有临床意义还不清楚。同时也没有发现有意义的生活质量上的改善。同时总体来说，6.4%的接受鲁比前列酮的患者出现了导致治疗中断的副反应，而安慰剂组是3.0%，主要的副反应是腹泻、恶心、腹痛、头痛和呕吐。由于证据有限，AGA不推荐使用鲁比前列酮来治疗OIC[7]。

但是在2013年鲁比前列酮4μg BID被FDA推荐治疗非癌性疼痛患者OIC。Jamal等人发现鲁比前列酮可以增加OIC患者整体的每周SBMs的频率，和安慰剂对比可增加(3.2次vs 2.4次)[13]。Cryer等人发现鲁比前列酮的第一次SBM时间和安慰剂比较降低50%。鲁比前列酮可以显著改善便秘症状，如腹部不适、大便费力和大便硬度计便秘的严重程度。恶心、腹泻和腹痛是最常见的副反应[14]。鲁比前列酮主要通过2型氯离子通道刺激氯离子分泌，但是在体外的试验中T48细胞系中和美沙酮同时使用时这种效应被抑制[16]。因此，鲁比前列酮禁忌治疗由美沙酮使用相关的OIC中使用。

2.2 选择性5-羟色胺(5-HT4)受体激动剂 5-HT4是肠道的一种重要的黏膜信号分子，在调节胃肠道运动性、肠道神经信号和内脏痛觉上发挥重要作用。在过去的10年里，5-HT4受体已经被确定为治疗胃肠运动疾病的一个重要药物靶点，包括肠易激综合征、慢性自发性便秘、功能性消化道不良和胃轻瘫。

一个4周的Ⅱ阶段双盲安慰剂对照的研究，196个患者被随机分配到安慰剂组、普卢卡比利2mg或者4mg组，治疗4周和12周的临床试验。126/216(58.3%)个患者接受普卢卡比利治疗并有反应，安慰剂组的反应率是62/149(41.6%)，RR是1.36(95% CI:1.08～1.70)。另外在这个研究中报道SBM有改善，干预组的平均基线改变是2.2(2mg)和2.5(4mg)，而安慰剂组是1.5。但是在症状的改善上排便疼痛或者费力没有被报道。作者报道硬便比例降低，但是没有提供数据[17]。报道最常见的副反应是腹痛和恶心。导致治疗中断的副反应发生在8/130(6.2%)，而接受安慰剂的患者发生率是7/66(10.6%)。由于现有的证据有限，AGA不推荐使用普卢卡比利来治疗OIC[7]。

但是国内的一些研究报道了选择性5-HT4受体激动剂在联合其他药物治疗OIC中取得了一定的效果。李玲等人在莫沙必利联合聚乙二醇散剂治疗OIC的研究中发现应用后起效作用快，治疗作用随着治疗时间的延长增加，第4周时有效率达83.82%[18]。同时夏瑜等人也在普芦卡必利联合乳果糖治疗癌痛患者阿片诱导性便秘的疗效观察中发现，联合用药组在排便次数和胃肠排空率上与单纯乳果糖治疗相比有统计学意义[19]。

因此还需要更大样本的研究来进一步确定选择性5-HT4受体激动剂在治疗OIC中的作用。

2.3 羟考酮和纳洛酮联合缓释剂 该药是近年来治疗OIC的研究热点。纳洛酮是一种阿片类受体拮抗剂，通过静脉使用治疗阿片类药物过量。当纳洛酮口服使用时，它主要作用于胃肠道的μ受体[20,21]。由于纳洛酮对阿片类受体的高亲和力，纳洛酮取代胃肠道中的μ受体上的羟考酮[22]。由于很高的首关效应，纳洛酮对循环系统的副作用基本可以忽略。相反羟考酮的生物利用度达80%，增加其中枢镇痛的作用。羟考酮和纳洛酮联合缓释剂使用优于单独口服纳洛酮治疗OIC。

纳洛酮改善OIC的症状，也可以降低泻药的使用[21]。当(20mg羟考酮/10mg纳洛酮)缓释剂合并使用时，与纳洛酮缓释剂单独使用时(20mg)对比，可降低平均结肠传输时间2.1小时[22,23]。当羟考酮和纳洛酮以2:1比例联合使用时，和其他的比例联合使用比较时，这样减轻便秘的作用会更大，副作用更少[24]。和羟考酮单独使用时，这种联合使用后发生疼痛事件风险的比例是13%[25]，羟考酮和纳洛酮联合使用能改善肠功能指数(BFI)和减轻疼痛，羟考酮和纳洛酮联合使用降低BFI评分48.5分，增加平均每周的完全自发排便次数(CSBMs)[26,27]。同时提高患者的便秘相关生活质量[28]。

羟考酮和纳洛酮常见的副作用是恶心呕吐、头痛、便秘和腹泻[29]。固定剂量比在长期使用中更加安全，一般仅仅是轻到中度的副反应，仅仅只有13%严重不良反应事件的发生率。羟考酮和纳洛酮2:1的比例联合使用时，纳洛酮的最大剂量是40mg，证明在治疗OIC中有更大的效应[22]，但是由于为了避免阿片类药物戒断症状的出现，FDA仍推荐这种剂量口服：联合剂量为羟考酮40mg和纳洛酮20mg。由于肝脏损伤会导致纳洛酮的生物利用度增加，可能改变治疗效应，因此该药禁用于中、重度肝损伤患者。

2.4 拮抗外周作用的μ阿片受体拮抗剂(PAMORAs) 最新OIC治疗指南指出若泻药未能缓解便秘，可应用PAMORAs治疗。PAMORAs主要阻止肠道内的μ阿片类受体，而对中枢神经系统阿片类受体没有作用，这些药物的使用可以避免由于穿过血脑屏障导致的潜在出现严重的戒断症状或者对镇痛作用的减弱。

2.4.1 naloxegol：naloxegol是纳洛酮的聚乙二醇衍生物。这种PEG部分能降低naloxegol血脑屏障的渗透通过性。这样使naloxegol进入中枢神经系统的量极小，这样可以使阿片类药物的中枢拮抗作用最低，所以它不降低镇痛作用。naloxegol能降低结肠传输时间[30]。

在一个Ⅱ阶段的试验[31]和两个Ⅲ阶段双盲随机对照试验[32]评估了naloxegol的效果。由于这些试验的主要节点是不同，反应被定义为每周的SBMs对比基线至少增加1次，在研究的12周时间内，naloxegol治疗的41.9%的患者有反应而安慰剂的比例是29.4%，因此naloxegol可以导致反应率增加13%，和安慰剂相比naloxegol有更高的反应率。由Webster等人和Chey等人主导的扩大的试验表明治疗最常见的副反应是腹痛、腹泻、恶心、头痛和腹胀[33]。这个研究中发生2例死亡病例，每个研究组死亡1例，但是死亡认为与研究药物无关。

在研究中发现，在非癌性疼痛OIC患者的52周治疗中，最常见的副反应是腹痛、腹泻、恶心、头痛和腹胀(按降序排列)。在随机对照试验中没有发现严重的副反应。在150mg naloxegol应用于健康男性患者中没有发现QT和QTc间期延长。轻到中度的肝损伤对药代动力学只有轻度的效应，在中到重度肾损伤的患者中使用naloxegol应该注意，可能增加Cmax和AUC。naloxegol的血药浓度不受血液透析的影响[32,33]。

FDA建议以naloxegol 12.5mg或者25mg口服每天1次治疗成人慢性非癌性疼痛患者OIC。FDA也要求对使用naloxegol患者的心血管事件进行随访。AGA强烈推荐在顽固性OIC患者中使用naloxegol治疗，但是要考虑到这种药物的价格[7]。

2.4.2 Naldemedine：Naldemedine(商品名：SYMPROIC)是一种新型的口服阿片受体拮抗药，2017年3月由美国FDA批准上市，用于治疗成人非癌性疼痛患者OIC，主要作用于胃肠道μ受体，是纳曲酮的衍生物，通过增加纳曲酮的分子量和表面极性大大降低透过血脑屏障的能力，因此对中枢神经系统的影响极小。Naldemedine可显著增加OIC患者的排便次数，具有对疼痛无影响且不会引起阿片戒断症状的优点，为OIC患者提供了新的治疗手段[34]。

4个随机盲法对照试验比较了Naldemedine和安慰剂的效果，包括1个Ⅱb阶段的试验(Webster等人)[35]和3个Ⅲ阶段的试验(Compose1、2、3)[36,37]，共包括大于2400个患者。这些研究中的主要节点(Webster等人和Compose1、2)是每周至少3次SBM。大约52%Naldemedine治疗的患者成功获得节点，而其他的安慰剂治疗获得节点是35%，SBM的RR是1.51(95%CI，1.32～1.72)，这些研究也支持Naldemedine的使用。在COMPOSE3的试验中，包括52周的随访，Naldemedine治疗组在每周SBM明显优于安慰剂组。在排便费力、大便硬度和生活质量上也有显著的统计学差异。在试验中导致治疗中断的副反应事件在治疗组中更常见，包括感染、腹痛、腹泻、腹胀、恶心和背痛，但是严重的不良事件的绝对数增加不高，低于临床有意义的损害阈值。

支持Naldemedine在OIC的治疗中的使用的证据的整体质量被认为是很高的，因此AGA强烈推荐Naldemedine用于治疗泻药顽固性的OIC患者，但缺点是价格昂贵。

2.4.3 甲基纳曲酮(Methylnaltrexone)：甲基纳曲酮是一种纳曲酮的衍生物。甲基纳曲酮只有外周作用，因为这个甲基团降低了脂质溶解度，增加极性并阻止其进入大脑，皮下注射和静脉注射甲基纳曲酮都可以减低吗啡诱导的结肠转运时间延迟[38]。

甲基纳曲酮使用对正常的结肠传输或者排便频率没有效果，在健康志愿者中对可待因诱导的结肠传输时间延迟没有效应[39]。在一个和安慰剂对比的4周的研究中发现，甲基纳曲酮12mg，每天1次治疗，能显著缩短首次自主排便时间，增加每周自主排便次数，改善排便费力的程度、排便不尽感和提高便秘患者生活质量自评量表(PAC-QOL)。便秘患者症状自评量表(PAC-SYM)评分，特别是大便和直肠症状，在和安慰剂对比中，甲基纳曲酮能显著提高，而对疼痛评分没有效应[40]。早期的反应预示更好的结果，如果有早期的甲基纳曲酮反应，81%的患者至少每周有3次SBMs。腹痛和恶心是最常见的副反应[41]。腹泻和多汗、呕吐也被观察到[40]。FDA推荐使用甲基纳曲酮12mg皮下注射治疗非癌性疼痛患者的OIC，使用甲基纳曲酮的患者应该注意消化道穿孔、严重持续腹泻和血脑屏障破坏。此外还有一些报道甲基纳曲酮治疗引起胃肠道穿孔，这样提示在甲基纳曲酮使用时应该有一个滴定阶段。

在2个关于非癌性疼痛患者OIC的治疗研究中[42,43]发现,在甲基纳曲酮的治疗中发现对每周SBMs分别有43%的提高和16%的提高。甲基纳曲酮也能提高泻药反应，这种泻药反应定义为在服用药物4个小时内出现排便，研究中没有发现导致治疗中断的副反应。由于证据有限，目前AGA对于使用甲基纳曲酮治疗是条件推荐。此外，与其他药剂相比，甲基纳曲酮的价格昂贵可能会限制其使用[7]。

3.结论

随着阿片类药物在癌性及非癌性疼痛患者中使用增加，导致阿片类药物相关的胃肠道副反应增加，特别是OIC。之前由于OIC没有受到足够重视而导致患者生活质量下降，给患者造成了很大的生理、精神和经济负担。目前推荐的OIC治疗是一般泻药、PAMORAs、联合羟考酮和纳洛酮缓释剂或者鲁比前列酮。将来需要进一步研究作用于不同受体位点的药物以进一步增加OIC的治疗效果。