银屑病的免疫学机制与治疗靶点①

吴 玥 王宏林

(上海交通大学医学院上海市免疫学研究所，上海200025)

银屑病是一种慢性迁延、易反复发作的皮肤炎症性疾病。世界卫生组织(WHO)2016年报告全球银屑病患病率在0.09%到11.43%之间[1]，我国发病率近25年间由0.12%增长至1.49%——银屑病已成为危害公共健康的常见疾病。皮肤作为人体抵抗感染与损伤的第一道屏障，其中含有大量来自表皮与真皮层的免疫细胞共同组成了皮肤相关淋巴组织(Skin-associated lymphoid tissue，SALT)，包括角质形成细胞(Keratinocytes，KCs)、朗格汉斯细胞(Langerhans cells，LCs)、真皮树突状细胞(Dermal dendritic cells，DDCs)、巨噬细胞(Macrophages，Mφ)和T淋巴细胞等，这使SALT成为皮肤抵抗外源性及内源性抗原的首要激发部位与免疫效应点。银屑病的炎症过程主要通过DCs和T细胞介导，它们与KCs相互作用使病灶部位皮肤出现表皮角化过度伴角化不全、淋巴细胞大量浸润和广泛血管生成的组织病理学特征。肉眼观皮损形态为散在的、界限清楚的红色丘疹或斑块，覆盖有银白色鳞屑。然而银屑病的发病机制尚未完全明确，其发病与基因易感位点、感染、免疫反应、内分泌等多种因素有关。近年来，各国研究团队深入探究了固有免疫与适应性免疫系统在其中的关键作用，靶向免疫系统的相应疗法取得了突破性进展。本文重点综述银屑病免疫学机制中的关键免疫细胞及细胞分子作用，并概述目前的治疗靶点，为进一步的研究提供思路。

1 银屑病中的免疫组分

慢性寻常型银屑病患者最典型的皮肤病变即为斑块，患者皮肤出现具有银白色鳞屑的凸起红斑，其中细胞类型与参与伤口修复的细胞类型相同，即KCs、T淋巴细胞、DCs、中性粒细胞与肥大细胞，提示银屑病炎症进程与自身免疫相关。银屑病中存在明显的淋巴细胞浸润现象，Boyman等[2]采用人源化动物模型，将患者非皮损处皮肤移植到AGR小鼠后引发了银屑病样炎症表现，证实病变组织浸润着大量CD3+T细胞，且后者会随着疾病的进展逐渐积聚在皮肤表皮与真皮层。此外，大量CD8+T细胞浸润在斑块表皮层，成为白细胞介素(Interleukin，IL)-17、IL-22、干扰素(Interferon，IFN)的重要来源。这些均提示银屑病症状与免疫反应密切相关，或由感染因素诱发。除主要的T细胞外，Zaba等[3]的研究显示DCs亚群在病变皮肤中大量浸润，其数量相较健康皮肤出现30倍的增加，采取治疗后可回归正常水平。同时，Kim等[4]在上乳头状真皮中检测到由DCs和CD4+T细胞组成的免疫细胞浸润物，指出DCs与T细胞在银屑病中的核心介导作用。此外，Keijsers等[5]观察患者炎症组织中聚集着大量中性粒细胞，它们高表达维A酸相关孤儿受体(Retinoic acid-related orphan receptor，ROR)γt、IL-17和抗菌肽(Antimicrobial peptides，AMPs)，同时炎症部位高表达中性粒细胞趋化因子[Chemokine (C-X-C motif) ligand，CXCL]1、CXCL2和CXCL8。综合来看，各个团队的研究数据均表明银屑病中的免疫组分各司其职、相互牵连，通过直接或间接地与KCs相互作用来介导表皮的过度增生与皮肤的慢性炎症。

2 银屑病关键细胞的免疫学机制

2.1 角质形成细胞 KCs是构成皮肤表皮的主要细胞，能够通过快速修复损伤来维持皮肤的机械屏障功能。在结构完整的皮肤中，KCs释放AMPs发挥基础抗炎作用。同时，KCs作为固有免疫系统的一员表达多种模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)，如Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)1-6、9，RIG样受体等，使其以快速、非特异性的方式处理抗原向T细胞呈递，并在炎症恢复阶段协调复杂的细胞因子网络，是皮肤面对内外环境刺激的初始应答者与免疫调节者。

基底层的KCs在健康皮肤中具有活跃的增殖能力，通过表皮的棘层与颗粒层进行终末分化，从棘层开始分泌正常分化的标志性角蛋白(Keratin，K)1、K10，最终在角质层中失去细胞核而结束。经历了完整分化周期的KCs在角质层中与邻近细胞相互交叠、有序排列，构成了强有力的皮肤屏障。而在银屑病中，KCs面对多种炎性刺激时出现增殖途径失调，以致在终末分化过程中保留了自身的细胞核而未能完成分化周期，同时伴有脂质分泌及角质透明颗粒减少，从而扰乱了皮肤正常屏障结构。从分子水平观察：表皮分化复合物(Epidermal differentiation complex,EDC)中核心蛋白酶和基因的表达同样改变，晚期KCs分化标志物如含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)-14显著下调，早期KCs分化标志物外皮蛋白(Involucrin，IVN)等则有所上调，K1、K10表达明显减少，K6、K16、K17在银屑病皮损中出现异常高表达[6]，这些共同构成了银屑病中KCs过度增生与异常分化的特征性标志。KCs的异常直接与银屑病组织病理学特征相对应：基底层大量KCs增殖失调导致患者表皮显著增厚引发棘皮症；增厚的角质层中细胞核保留而产生角化不全；表皮突显著延伸[7]；颗粒层消失后产生假性结节病。

发生异常增殖的KCs除产生显著的组织学改变外，更在银屑病起始、进展阶段与其他免疫细胞相互作用深化组织炎症。患者皮肤中KCs分泌大量AMPs[8]，如LL-37及S100A7/8/9等聚集在病变组织，与病毒核酸或细胞死亡释放的自身核酸形成了抗原复合物启动促炎细胞因子级联。Lande等[9]证明银屑病中DNA/LL37复合物与pDCs的TLR9结合后破坏了自身免疫耐受性，增加了Ⅰ型干扰素的表达。此外，LL-37亦能反过来作用于KCs，促使自身分泌释放IL-36γ、IL-1α刺激邻近表皮的KCs进行增殖[10]。KCs在固有免疫阶段这种过表达AMPs的特性使其一定程度上成为了诱导银屑病中后续适应性免疫反应的抗原来源，通过邻近真皮层的DCs呈递给循环CD4+和CD8+T细胞，刺激T细胞活化。Gabay等[11]鉴定银屑病中KCs分泌的IL-36γ、IL-1α可以诱导DCs表达IL-6，且KCs中的炎性小体与IL-18一起产生成熟的IL-1β而影响DCs介导的免疫应答[12]，并促进T辅助细胞(T helper cells，Th)17的分化，影响小鼠类银屑病表型。KCs同时表达银屑病中关键细胞因子的受体，以IL-17、IL-22和肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α受体为代表。Krueger[13]的团队发现IL-17激活了下游KCs中STAT-3通路的活化，诱导KCs分泌IL-19、IL-36，同样作为STAT-3激活因子的IL-22也通过类似途径进一步增强KCs的效应。因此KCs也能够激活其他免疫细胞，而后者通过分泌细胞因子进一步反馈并影响KCs的功能，进入不断增强而稳固的炎症回路。此外，KCs在银屑病中亦分泌其他生长因子影响真皮结缔组织细胞，通过合成血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor，PDGF)及促血管生成素(Angiopoietin，ANG)-2引起血管增生。

2.2 树突状细胞 DCs来源于骨髓造血干细胞，是真皮微血管单位的一部分，其作为人体最重要的抗原提呈细胞(Antigen-presenting cells，APCs)，能够影响T细胞的活化及慢性炎症的发生发展，在银屑病中与T细胞共同起到关键作用。目前对于人体皮肤内的DCs有多种模糊的分类，如传统DCs(conventional DCs，cDCs)、单核细胞来源DCs(monocyte-derived DCs，moDCs)等，本文按照髓系DCs(myeloid DCs，mDCs)和类浆细胞样DCs(plasmacytoid DCs，pDCs)这两种分类综述它们在银屑病中的机制。

2.2.1 髓系树突状细胞 mDCs是银屑病通路中的关键细胞，与正常皮肤相比，Zaba等[14]检测到银屑病患者真皮组织中CD11c+mDCs数量出现近30倍的增加。位于皮肤真皮层的mDCs受到IFN-α、IL-6及KCs分泌的TNF刺激而活化，表达跨膜TLR8识别皮损组织中的RNA-LL-37复合物。Haniffa等[15]的结果表明mDCs在皮肤炎症状态下通过产生IFN-γ和IL-2刺激T细胞活化增殖，诱导后者产生IFN-γ、IL-17等细胞因子和趋化因子，从而作为促炎因子的直接和间接来源影响银屑病的炎症过程。然而，并不是所有的CD11c+DC细胞在银屑病中均表达血液树突状细胞抗原(Blood dendritic cell antigen，BDCA)-1或BDCA-3，据此可以将其分为两个不同的亚群。其一是BDCA-1/CD1c+的组织驻留DC，能够作为IL-12的潜在来源影响Th1细胞的分化与效应[16]。另一群为目前多受瞩目的BDCA-1/CD1c-的炎症性mDCs(inflammatory DCs，infDCs)，是银屑病组织中IL-23的主要来源，具有独特的炎症诱导性质。Segura等[17]的数据表明infDCs在银屑病中可以产生IL-12p70与IL-23，选择性诱导Th17细胞的分化及IL-17A的分泌，从而正向调节IL-23/IL-17-Th17细胞分子轴促进炎症进展。其中，能够产生TNF和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的部分infDCs进一步被定义为Tip-DCs，其在银屑病中一方面释放TNF诱导KCs表达细胞间黏附分子(Intercellular cell adhesion molecule，ICAM)-1并分泌促炎性细胞因子如IL-8、IL-6和IL-1，另一方面即iNOS产生的NO诱导血管舒张与组织炎症。同时，根据Singh等[18]的研究可以得出，银屑病这种由IL-23介导的炎症需要DCs表达趋化因子受体[Chemokine (C-C motif) receptor，CCR]6，接受趋化因子刺激后介导单核细胞向炎症组织迁移Tip-DCs，积极参与银屑病炎症进程。

2.2.2 浆细胞样树突状细胞 pDCs是一种类似浆细胞形态的稀有循环细胞群，有别于mDCs。pDCs不表达髓系抗原CD11c和CD33，主要通过TLR7和TLR9分别识别单链RNA与DNA而产生大量Ⅰ型IFNs及TNF对抗病毒与其他微生物感染[19]。pDCs与其特征性细胞因子IFN-α在银屑病中十分关键，或处于诱发皮肤斑块的上游通路。当机体处于内环境稳态时，自身皮肤死亡细胞释放的核酸可以快速被组织核酸酶降解，使pDCs对这类核酸保持耐受性[9]。在银屑病中，Lande等[9]的研究表明活化的KCs表达LL-37等AMPs，后者将非抗原性自身核酸转化为pDCs的强效激活因子，破坏了pDCs对自身核酸的耐受性，引起IFN-α的过量释放，从而诱导Th1、Th17细胞功能及mDCs的IFN-α依赖性成熟。Conrad等[20]表明运用抗BDCA-2抗体阻断pDCs相关的IFN-α信号传导或抑制IFN-α释放后，可以有效遏制后续炎症的进展，靶向IFN-α有益于银屑病的治疗。同时，活化的pDCs亦释放TNF来提高mDCs中IL-23的表达水平。Albanesi等[21]鉴定来源自真皮血管成纤维细胞的抗菌肽chemerin在银屑病皮损中大量表达，其是促进pDCs迁移至真皮损伤区域的关键刺激物，使pDCs在皮损组织中进一步募集。

2.3 T淋巴细胞 早期多认为银屑病是由KCs增殖失调而介导的疾病，由此发展的疗法均以抑制KCs增殖、杀伤过多的KCs为目标如药物氨蝶呤等。直到1979年，Mueller等[22]偶然发现应用环孢菌素A可以有效干预疾病进程，深刻启发了其他研究者。Gottlieb等[23]运用DAB389IL-2试剂在不影响KCs细胞的前提下，特异性耗竭活化的T细胞而改善了皮肤斑块。至此银屑病的核心机制开始由KCs模式转移至T淋巴细胞模式。

皮肤含有大量T细胞，约1×106个/cm2,而总体数量可以达到体循环的两倍[24]。在面对抗原刺激时，T细胞活化，分泌IFN-γ、IL-17、IL-22和TNF等多种炎症性细胞因子作用于KCs，使后者进一步通过自分泌或旁分泌产生IL-1、IL-6、IL-20、转化生长因子(Transforming growth factor，TGF)-β等细胞因子，LL-37等AMPs来活化与募集淋巴细胞，产生免疫级联放大反应。各国家的科研团队广泛探究了CD4+T细胞亚群在银屑病中的作用机制，具有关键影响的主要为Th1、Th17、Th22与调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)。表皮层中存在与Th细胞产生相同细胞因子的CD8+T细胞群，分别为Tc1、Tc17和Tc22，由于其关键定位及良好的靶向疗效[25]，近期越来越多的研究开始转向探寻CD8+T细胞在银屑病中的机制。

健康皮肤中的初始CD4+T细胞主要定位于真皮层，受到T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR)与促炎因子的双信号刺激后在特定环境下向不同亚型的效应性Th细胞分化。IFN-γ和IL-12引发Th1细胞的分化，继而自身高表达IFN-γ、TNF-α与IL-2来介导局部炎症反应相关的免疫应答。Th2细胞的分化由IL-4介导，通过分泌IL-5、IL-6和IL-10刺激B细胞增殖并产生IgG1和IgE抗体，主要与体液免疫相关。这种Th1/Th2分化模式由Mosmann和Coffman[26]首次提出，奠定了包括银屑病在内的许多免疫疾病的初始研究方向。

银屑病患者中炎症性Th1细胞显著增加，Luan等[27]提取皮损处的CD4+T细胞上清液鉴定其中存在过表达的IFN-γ、TNF-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，通过上调KCs表达趋化因子、ICAM向皮肤炎症部位持续募集淋巴细胞。Th1细胞自身又受到mDCs与KCs分泌的趋化因子如CXCL9、CXCL10和CXCL11的持续募集与迁移，继而与KCs相应受体结合，激活STAT-1和NF-κB信号通路。与此同时，Mashiko等[28]鉴定具有抗炎作用的Th2 细胞及相关因子在银屑病患者中表达低下。这种Th1/Th2分化失衡与银屑病的炎症过程密切相关。然而，Harden等[29]采用中和抗体直接阻断与Th1直接相关的 IFN-γ疗效甚微。对此，Sofen[30]和Kopp[31]等采用银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)进行评估，在不影响IFN-γ活性时使用抗IL-23p19的Guselkumab使所有患者在最高剂量下PASI下降率均超过75%，疗效显著。这提示我们Th1细胞相关的IFN-γ或许在银屑病的起始和致病阶段发挥重要作用，但在慢性炎症维持阶段不再是核心因子。

随着在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中发现并表征了新的Th细胞亚群，银屑病的研究重心也开始向IL-23/IL-17-Th17细胞分子轴转移，遗传学的研究成果进一步强化了Th17细胞在银屑病中起核心作用的观点[20]。Th17细胞以产生细胞因子IL-17A而命名，TGF-β加上IL-6或IL-21使初始CD4+T细胞向Th17亚群分化，IL-23作为其生长稳定因子影响IL-17的正常分泌过程。银屑病皮损处浸润着大量Th17细胞，Lewis等[32]分离、计数患者斑块组织中的Th17细胞，比例达到CD4+Th细胞的49%～93%。Th17细胞在银屑病中通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-26与TNF发挥效应，与KCs构成前馈炎症网络，激活STAT-1和NF-κB信号通路，诱导KCs分泌更多的促炎因子。其中，IL-17是刺激KCs合成S100A7的强诱导物，并通过促进KCs分泌IL-8来向斑块组织募集中性粒细胞与Mφ，形成蒙罗小脓肿。而IL-17与TNF则可共同刺激KCs高表达CCL20[33]，从而募集活化CD11c+mDCs及邻近CCR6+T17细胞，并诱导皮肤引流淋巴结中T细胞向Th17与Tc17的方向分化。然而目前尚不知晓Th17细胞是否必须与其他效应T细胞共同作用才能完整发挥其功能。

Th22细胞的特征性细胞因子IL-22同样是KCs增生的强诱导物。Belle等[34]采用IL-22缺陷小鼠或用抗IL-22抗体处理后再施用咪喹莫特(Imiquimod，IMQ)诱导，观察其鳞状皮肤损伤几乎完全不存在，S100A7、K14等KCs标志物显著降低。这也是IL-17与IL-22在影响银屑病下游途径时的差异所在，IL-17更具促炎性而IL-22则主要干扰KCs的分化。值得一提的是，IL-22在银屑病中来源十分广泛，除Th22细胞外还包括自然杀伤细胞(Natural killer cell，NK)、γδT细胞、淋巴组织诱导细胞(LTi)和3型固有淋巴细胞(Innate lymphoid cells，ILCs)等固有免疫细胞，而Mashiko等[35]通过分离患者皮损组织体外培养后表明IL-22的主要来源为CD3-c-Kit+细胞，进一步鉴定为c-Kit+FcεRI+肥大细胞。

与Th细胞不同，Tregs表达Foxp3、CTLA4、TLRs和CD103，是维持自身抗原耐受的异质性T细胞子集，占外周CD4+T细胞的1%～5%，通过释放抑制性细胞因子及诱导细胞凋亡来发挥效应。对于Tregs在银屑病中是否存在数量变化仍有争议，一些研究发现其数量在急性病程中有所下降[36]，而Sugiyama等[37]鉴定Tregs在寻常型银屑病患者中的比例与对照无差异。目前Tregs在银屑病中的机制尚未完全阐明，CTLA4及Foxp3的表达受到TNF的影响而减少，提示我们Tregs的发育、功能或在银屑病中受损。CD4+CD25+Foxp3+Tregs与Th17细胞的分化共同受TGF-β影响，两者间存在很强的可塑性，Bovenschen等[38]发现患者来源的Tregs在TGF-β和IL-6的作用下很容易分化为Th17细胞并伴有Foxp3表达减少，与银屑病的严重程度相关。Chen等[39]通过体外培养患者来源的CD4+T细胞，发现IL-21表达水平较高，其能促进Th17的分化增殖，并能同时抑制Tregs的分化，引起Th17/Tregs失衡。在Schmidt等[40]的诱导试验中，视黄酸能够促进Tregs分化，这与银屑病的视黄酸疗法相对应，从而为我们提供了或许可以通过促进Tregs发育及效应功能来抑制Th17细胞、缓解疾病的新方向。

目前关于每种T细胞类型在银屑病中的相对重要性仍存在争议，但银屑病是一种持续进展而反复波动的疾病，患者皮肤和血液中Th1、Th17和Th22的量在疾病的不同阶段有所差异[41]，因此很可能在疾病发生、进展、维持和缓解期中免疫细胞的优势类型存在转变，或可通过单细胞测序等手段进一步探究。

2.4 固有类T淋巴细胞 皮肤固有类T淋巴细胞由γδT细胞与自然杀伤T细胞(Nature killer T cells，NKT)组成，在皮肤炎症反应和促进伤口愈合中执行固有免疫功能，是银屑病的关键参与者。

γδT细胞是人体成熟T细胞中的特殊亚群，约占外周T细胞的5%，与αβT细胞表达不同的TCR。γδT细胞在外周接受刺激后约90%分化为产生IFN-γ和IL-17的细胞。其中相对数量较多的Vδ1+γδT细胞群是IFN-γ、TNF-α和CCR8配体CCL1的来源，Kelsen等[42]在采用抗TNF-α制剂Infliximab后观察到患者γδT细胞数量下降或维持稳定。γδT细胞与Th17细胞同样表达IL-23R与CCR6，使其能够响应外周IL-1β与IL-23的刺激而产生IL-17，从而在银屑病中发挥重要作用。Yoshiki等[43]对消除LCs的小鼠加以IMQ诱导，γδT细胞来源的IL-17A及CCR6表达下降，而WT小鼠存在CCR6+γδTCRmid+Vγ4+T细胞浸润及大量IL-17A。Mabuchi等[44]对CCR6 KO小鼠进行IMQ诱导后，真皮γδT细胞在造模处数量显著减少，皮损症状相应减轻。

NKT细胞同时表达TCR及NK细胞标志CD16、CD56、CD161，在固有免疫与适应性免疫中起调节作用。Nickoloff等[45]将人健康皮肤移植到SCID小鼠，注射来源自患者的免疫细胞后引起小鼠产生银屑病样斑块，在其皮损组织中首次提出这类细胞群。通过三重荧光流式细胞术对浸润T细胞的分选结果[46]，表明斑块处存在表达CD16、CD56、CD94或NKG2A的子集，大多为双阴性(CD4-CD8-)的NKT细胞。Nickoloff等[47]进一步将患者来源的CD94+/CD161+NKT细胞与CD1d+KCs共培养，引起IFN-γ的大量产生并刺激KCs高表达CD1d，而CD1d亦是NKT细胞的恒定刺激物。除与KCs相互作用外，Goto等[48]曾在小鼠模型中发现活化的NKT细胞分泌IL-17和IL-22，辅助Th17细胞在银屑病中发挥作用。此外，NKT细胞表达CXCR3、CCR5和CCR6等趋化因子受体，促进自身向炎症部位的募集。然而目前，NKT细胞在人银屑病中的机制仍未明确，它们在表皮与CD1d+KCs直接相互作用，在真皮层则与CD1d+DCs和单核细胞有关。

2.5 巨噬细胞 基于发育起源，LCs是表皮层中具有DC特性的巨噬细胞[49]，以包含在细胞器Birbeck颗粒中的Langerin蛋白为特征，其在健康表皮中以未成熟形式存在于基底和基底上层，受到炎症刺激时迅速成熟，迁移至淋巴结向T细胞进行抗原提呈来维持组织稳态。目前多认为关于LCs在人类银屑病中的角色与KCs和IL-23/IL-17-Th17细胞分子轴之间相互作用有关。Nakajima等[50]最近的研究表明KCs的STAT3通路的激活引起IL-1α分泌增多，刺激了LCs的活化增殖，且KCs活化后高表达CCL2、CCL20来募集LCs向皮损组织迁移，而LCs通过E-钙黏蛋白又能够促进KCs的增殖，从而与KCs互作。Lee等[51]通过消除LCs的人源Langerin-白喉毒素亚基A(human Langerin-diphtheria toxin subunit A，huLang-DTA)小鼠加以IMQ诱导后发现银屑病样症状显著减轻，IL-23、IL-17A与IL-22的表达出现相应下降，表明LCs通过分泌IL-23在对诱发小鼠银屑病样炎症中起到不可或缺的作用。然而，Seneschal等[52]在共培养表皮CD1a+LCs和T细胞时发现LCs或通过诱导CD3+CD4+CD25hiFoxp3+Tregs起到抑制炎症的作用，这与Kitashima等[53]最新研究的结果一致。至此，LCs在银屑病中对于炎症进展的影响仍存在矛盾性的结果，还需进一步探究。

除表层中的LCs外，其他Mφ位于真皮层，以表达CD163为特异性标志，在炎症状态下经TNF-α、IFN-γ或细菌脂多糖(LPS)刺激而活化，是皮肤免疫系统重要的防御组分。在银屑病这种富集TNF-α的环境中，Stuart等[54]通过分析差异表达基因证实了Mφ的基因表达位于主要地位，为患者皮肤斑块中数量最多的免疫细胞之一。CD163+Mφ在银屑病皮损处数量显著增加，Masemann 等[55]使用ihTNFtg小鼠模型表明银屑病中Mφ效应性分泌IL-23、IL-12、TNF与iNOS，与Th17之间存在协同效应。另一群FXIIIA+组织驻留皮肤Mφ在银屑病中通过分泌TNF-α来影响KCs表达IL-8和ICAM，同时分泌IL-10、TGF-b及血管内皮生长因子(VEGF)来调节纤维增殖和血管生成[56]。这些研究均表明Mφ在银屑病炎症的诱导与进展中起到重要作用。

3 免疫靶向治疗

临床早期使用氨蝶呤、地蒽酚等药物杀伤增殖异常的KCs来治疗轻度银屑病，然而往往存在显著毒性且治疗范围有限。对于皮肤广泛受损的中至重度银屑病患者，曾使用窄带紫外线B /补骨脂素紫外线A(NB-UVB/PUVA)光疗促进KCs凋亡，却易伴有皮肤囊泡、黑色素瘤等其他皮肤损伤。随着人们对银屑病免疫机制的深入研究及靶向生物制剂的不断发展，治疗方向逐渐由KCs转为特异性靶向银屑病中的关键免疫组分。第一代免疫靶向药Alefacept和Efalizumab广谱靶向T细胞活化途径而不影响T细胞效应。Alefacept阻断CD2介导的T细胞活化并潜在作用于DCs，有效耗竭外周效应性记忆T细胞[57]。Efalizumab为CD11a的单克隆抗体，阻断患者T细胞的活化、迁移，然而在使用Efalizumab进行长期治疗期间多次出现病情反复或加剧的情况[58]，目前已将其从市场上召回。现阶段多针对银屑病中起核心作用的Th1、Th17细胞及其衍生出的关键细胞因子如TNF、IL-17A、IL-23和IL-12等进行窄谱靶向药研究，多项药物进入临床Ⅲ期试验或已进入临床应用。

其中TNF是多种炎症性疾病的有效靶点，在银屑病中同样展现出良好的治疗效果。TNF在患者皮损组织中增加IL-23的产生并与下游通路NF-κB的活化相关，靶向TNF对IL-23/IL-17-Th17细胞分子轴及KCs的增殖有明显的抑制作用，由此研发了3种 针对TNF-α活性的拮抗剂——TNF-α受体融合蛋白Etanercept及单克隆抗体Infliximab、Adalimu-mab。其中Etanercept率先通过Ⅲ期临床试验验证其疗效[59]。Infliximab对sTNF和tmTNF均具有高亲和力，能够有效减少患者皮损部位的炎性细胞浸润并使KCs增殖分化回归正常[60]。Adalimumab通过拮抗TNF-α可迅速减少患者皮损组织中DCs的数量[61]，其安全性高于早期药物甲氨蝶呤。此外，近年来多种拮抗TNF-α的生物仿制药如Ixifi(Infliximab-qbtx)等进入研发阶段，这或许是增加患者获得生物制剂治疗机会的新方法。

对于银屑病中的核心细胞因子IL-17，抗IL-17与IL-17RA的抗体Secukinumab、Ixekizumab和Brodalumab疗效显著，在临床Ⅲ期试验中第12周达到PASI评分下降达到75%的患者比例分别为83%、89%、85%，短期安全性良好[62]。其中，Secukinumab 和 Ixekizumab 为靶向IL-17A的人源化单克隆抗体[63]，Brodalumab则是首个人源抗IL-17受体(IL-17RA)的IgG2单克隆抗体[64]，通过拮抗IL-17RA来阻断银屑病中涉及IL-17的多个通路。此外，新型单抗Bimekizumab选择性靶向IL-17A与IL-17F[65]，或成为银屑病患者新的用药选择。银屑病中IL-23主要来源于DCs，具有独特的p19亚基和与IL-12共有的p40亚基，靶向IL-12 p40的制剂可同时影响两者的效应。Ustekinumab 为靶向IL-12/IL-23 p40的人源化IgG1抗体[66]，阻止IL-23、IL-12与IL-12Rβ1的相互作用而影响IL-12/Th1和IL-23/Th17途径，相较部分TNF抑制剂疗效更持久。目前正在研发单独针对IL-23 p19亚基的特异性抗体Tildrakizumab、Guselkumab和Risankizumab。Guselkumab的早期临床试验结果表明单独充分抑制IL-23 p19可迅速改善银屑病相关症状[67]，甚至优于IL-17阻滞剂的疗效，现阶段正进行Ⅲ期临床试验评估，具有继续研发的价值。

综合来看，现阶段治疗银屑病的靶点多为炎症通路中的单个免疫细胞或细胞因子，然而由此也可能会引起其他代谢通路失调或出现减药后“反跳”现象，还需寻找安全性更高、疗效更持久的靶点及小分子药物。

4 总结展望

银屑病是慢性迁延、反复发作的皮肤炎症性疾病，严重影响患者生活质量。国内外研究者对其发病机制深入研究并取得了突破性进展，对其发病模式的认知已逐渐由KCs向淋巴细胞及相关细胞因子转移，RNA病毒的感染或成为银屑病发病的始动因素，从而指向其炎症过程与感染、免疫反应密切相关。银屑病核心参与者包括皮肤中T细胞、DCs和细胞因子IL-17、IL-23与TNF，由此研发了多种免疫靶向药物在不同的临床阶段均取得了一定成效。然而，Tregs等许多免疫细胞亚群或分子在银屑病中的具体作用机制仍未阐明或存在争议，有待进一步的探究。且动物模型仍具有一定的局限性，在实际研究中无法完全代表人体银屑病表型。因此，银屑病的免疫学研究与治疗任重而道远，还有大量基础与转化医学工作需要我们共同努力。