冠状动脉慢血流研究新进展

剡冬冬综述，张钲审校

冠状动脉慢血流（CSF）是1972年Tambe等[1]首次提出并报道的，是指对有胸闷、胸痛等类似心绞痛症状，而冠状动脉造影提示冠状动脉分支正常或狭窄程度≤40%，但血管远端造影剂充盈延迟超过3个心动周期的现象。需除外冠状动脉痉挛、严重狭窄、陈旧性心肌梗死、冠状动脉存在血栓、心肌梗死后溶栓或介入治疗、心肌桥、心脏瓣膜疾病、心肌病变、持续存在的心律失常、心力衰竭、高血压控制欠佳、结缔组织病等因素 。为了与心绞痛-X综合征相区别，也有人把它视为一种新的心脏综合征[2]。临床上常将CSF与急性冠状动脉闭塞后再通出现的无复流（或慢血流）混淆，需要强调的是两者造影表现类似，但发病机制有本质区别。目前对于CSF的确切病因及病理机制尚不清楚，CSF严重时可出现恶性心律失常，甚至危及患者生命，临床危害不容忽视。以往在此方面已有很多的研究，近年来也有新的研究，本文就CSF的最新研究进展予以综述。

1 流行病学现状

随着冠状动脉造影检查的普及，多数研究报道提示对于疑似冠心病患者中CSF的检出率大约为1%～7%[3]。Hawkins等[4]通过对1 741例疑似冠心病患者进行了冠状动脉造影检查，结果显示：冠状动脉基本正常者占9.1%，其中5.5%的患者有慢血流现象发生。近期国内学者王帅等[5]的一项大样本研究报道，其发生率为1.1%。

2 诊断标准

目前对CSF的诊断有两种：其一是通过主观判断，即在冠状动脉造影中发现心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流≤2级，或需要≥3个心动周期充盈远端血管。其二是通过客观判断，即根据Gibson 标准[6]，CSF定义为在30帧/s的记录速度下，至少1支冠状动脉的TIMI帧数（TFC）超过以下参考值 : 左前降支（LAD） 为（36.2±2.6） 帧，左回旋支（LCX） 为（22.2±4.1） 帧，右冠状动脉（RCA）为（20.4±3.0）帧。因LAD帧数较多，其校正的TIMI帧数（CTFC）就是将TFC除以1.7。即冠状动脉造影发现至少1支血管TFC≥27 帧（前降支采用CTFC），或者只要有1支血管的血流帧数大于正常值的2倍标准差就可做出慢血流的诊断。目前临床研究中多以Gibson标准为主。

3 临床特点

CSF患者的临床特点主要表现在人群基本特征、临床表现及相关检查方面。

3.1 人群基本特征：以往研究认为CSF发生与年龄、性别、吸烟、肥胖、高同型半胱氨酸（Hcy）等因素有关，近期王帅等[5]对85 688例冠状动脉造影患者的大样本统计分析发现CSF（n=958） ，多因素Logistic回归分析结果显示，性别、年龄、心率、吸烟指数和血清载脂蛋白A1为CSF的独立相关因素。张述良等[7]对110例CSF患者研究发现冠状动脉LAD、LCX、RCA三支血管血流帧数的增加与该血管内径的增大有关，左、右冠状动脉内径的增大可能在CSF的发生、发展中起到促进作用。

3.2 临床表现：CSF的主要临床表现为胸闷、胸痛等类似冠心病症状，少数有心律失常发作，严重者可出现恶性心律失常及猝死。多数临床检查无明显异常，但心电图及彩色多普勒超声心动图存在相关改变。

3.3 辅助检查

3.3.1 心电图：多数CSF患者的心电图无明显异常，以往心电图研究发现QT间期及离散度在CSF 组较正常人增加，能增加室性心律失常及心血管死亡率的风险。早期复极模式（ERP）最近被证明是恶性室性心律失常发展的危险因素，其与CSF有无关系尚不明确。近期Sucu等[8]入组了115例CSF患者和45例对照者，与对照者相比，D1至aVL导联（22% vs 15%，P=0.001）和侧壁导联（17.3% vs 0%，P=0.001）比患者下壁的导联（25% vs 13%，P=0.002）更有可能出现J点升高。故研究得出的结论是冠状动脉慢流现象与J波相关，并且使ERP不明确。杨帆等[9]入选 80 例诊断为 CSF 患者进行研究发现，CSF 组的心电图碎裂QRS波（fQRS） 发生率显著高于对照组（P＜0.05），心电图fQRS波是CSF的独立预测因子。

3.3.2 彩色多普勒超声心动图：以往的研究表明CSF常伴有心脏舒张功能不全，对收缩功能有无影响尚无明确研究。Kemaloğluȍz等[10]前瞻性纳入 40例CSF和40例冠状动脉造影正常者，以年龄和性别做匹配。通过三维心脏超声斑点追踪（3D-STE）评估双心室收缩功能。与对照组相比，CSF组的左心室（LV）整体纵向、周向和径向应变、射血分数（EF）显着降低，并且LV收缩末期容积显著增高。该项研究表明，CSF不仅对3D应变参数有明显的负面影响，而且对双心室EF也有负面影响。Fallah 等[11]通过二维心脏超声斑点追踪（2D-STE）比较36例CSF患者和36例正常冠状动脉流量受试者的左心房（LA）功能，结果CSF组和对照组在纵向收缩应变，舒张早期和晚期应变以及LA心肌应变率方面差异无统计学意义。

4 基础研究方面

以往对于CSF的基础研究较少，研究主要集中在危险因素方面。近期Mutluer等[12]将48例CSF患者和62例冠状动脉造影正常的对照者纳入前瞻性研究，结果发现CSF患者白细胞介素（IL）-1β+3954单核苷酸多态性突变更为常见，表明炎症的趋势可能会导致这种现象的出现。Kuyumcu等[13]连续入选了60例CSF患者和60例血流量正常的患者，使用酶联免疫吸附测定试验从血清样品中测量神经多肽Nesfatin-1水平，发现低水平的Nesfatin-1与CSF显著且独立相关（OR=0.982，95%CI：0.969～0.995，P=0.005）。王静等[14]对56例CSF患者与冠状动脉造影正常的55例患者的血常规进行比较，结果显示红细胞体积（MCV）与CSF呈负相关（P=0.015）。两者的Spearman等级相关分析结果，MCV与冠状动脉血流帧数呈显著负相关（P=0.009）。红细胞变形可能参与了CSF的病理生理过程。

5 相关危险因素

虽然CSF的研究已经过很长时间，但对于确切的病因及病理机制仍不明确，目前的研究主要集中在临床相关危险因素筛查方面，与CSF相关的危险因素主要集中在血清学检查方面，以往研究发现CSF与血小板、血液成分改变、同型半胱氨酸、血尿酸升高等有关。Oylumlu 等[15]共纳入197例行冠状动脉造影的患者，其中95例CSF但冠状动脉无狭窄患者，102例冠状动脉造影血流正常。调查血小板与淋巴细胞比率（PLR）与冠状动脉血流速度之间的关系，结果发现，与对照组相比，CSF组的PLR更高（P=0.001）。在相关分析中，PLR与LAD的TIMI血流帧数显著相关。多因素Logistic回归分析显示，高水平的PLR与冠状动脉缓慢血流以及血红蛋白独立相关。除此之外， Ghaffari等[16]纳入69例冠状动脉造影诊断的CSF患者，并与88例冠状动脉血流正常者进行比较，发现除空腹血糖外，所有变量均与CSF独立相关，包括吸烟、总胆固醇、血细胞比容、空腹血糖和红细胞分布宽度（RDW）。受试者工作特征曲线分析显示RDW的截止点为13.05%，敏感度为74.6%，特异度为77.3%（P＜0.001，曲线下面积=0.802），血小板分布宽度（PDW）的截止点为11.35%，其对CSF的预测敏感度为89.9 %，特异度为98.9%（P＜0.001，曲线下面积=0.970）。研究发现CSF患者循环血细胞成分的变化可能是潜在炎症和内皮功能障碍的指征。杨倩倩等[17]在1 530 例冠状动脉造影中筛查出139例CSF患者，与同期232例冠状动脉造影正常患者的各项基础及化验指标进行比较，结果显示，总胆汁酸（P＜0.01）、淋巴细胞/单核细胞（P＜0.01）、中性粒细胞/单核细胞（P＜0.01）是CSF的独立影响因素。

6 病理机制

CSF的病理机制尚不明确，其发生可能是多种病理过程参与的结果，以往的研究显示微血管功能障碍、内皮功能障碍、慢性炎症反应、冠状动脉粥样硬化早期表现、心外膜冠状动脉解剖等可能参与CSF的发生。但血流减慢是否与全血黏度（WBV）有关却被忽视，近期Cetin等[18]的研究纳入200例CSF患者，将200例冠状动脉血流正常者作为对照组。WBV由血细胞比容和血浆蛋白浓度在低剪切速率（LSR）和高剪切速率（HSR）下通过验证方程计算得出。结果发现：CSF患者在LSR和HSR中均具有较高的WBV。对于两种剪切速率，最高三分位组平均校正的TIMI帧数最高。校正的TIMI帧数显示与WBV有显著的相关性，其中LSR（r=0.562）和HSR（r=0.611）。在多变量分析中，LSR和HSR的WBV是CSF的独立预测因子。殷培明等[19]在探讨CSF与冠状动脉微循环的相关性研究中对比32例CSF患者后发现，与对照组比较，CSF 组患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白-A1 水平较低，高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平较高， 冠状动脉微循环阻力指数（IMR）明显升高 [（29.28±7.68）vs（24.94±6.67）] ，差异均有统计学意义（P均＜0.05），且IMR与TIMI 血流帧数及 hs-CRP 呈正相关。研究表明冠状动脉微循环功能障碍与CSF发生、发展存在相关性，炎症反应可能起到一定作用。

7 治疗

徐朝等[20]对CSF的药物治疗进展进行了详细的综述，其主要对于可能的发病机制和药物治疗机理进行了归类总结，较系统全面的列出了近年来在CSF药物治疗领域的相关研究成果、疗效及安全区。同时也纳入中医药在CSF中的药物治疗效果。本文从临床实用角度，将CSF术中及术后药物治疗的相关研究进行归类总结。

7.1 术中治疗：临床上在冠状动脉造影过程中发现并确诊为CSF的患者，经常术中即刻给予硝酸甘油或硝普钠100 µg，再复查冠状动脉造影，观察慢血流有无改善。也有相关研究显示术中尼克地尔等药物可改善慢血流，Sadamatsu等[21]用冠状动脉内注射尼可地尔治疗CSF患者观察即刻效果，结果发现用药前后TIMI血流比较差异显著，慢血流得到改善，且疗效优于硝酸异山梨酯。吴文静等[22]选取CSF患者56例，随机化分组分为三磷酸腺苷组（31例）、硝酸甘油组（25例）和双药组。研究发现对于CSF患者而言，单药组硝酸甘油优于三磷酸腺苷，双药组优于单药组。

7.2 术后治疗：CSF患者的口服治疗以往多集中抗血小板聚集、改善内皮功能及扩张血管方案，主要的药物有双嘧达莫、阿司匹林、他汀类、硝酸酯类、美托洛尔及曲美他嗪等，这些药物对CSF有一定治疗作用，也有部分研究认为钙拮抗剂米贝拉地尔可改善CSF，但因其有明显副作用，上市1年后便退市。近年来药物治疗方面的新研究有：（1）替米沙坦：近期Jin 等[23]连续入组96例[49例男性，47例女性，平均年龄（53±10）岁]经血管造影证实为CSF的患者，所有患者随机分为两组 ：对照组（48例）和替米沙坦组（48例），结果发现，替米沙坦可改善CSF患者的血管内皮功能障碍，从而改善慢血流。（2）硝酸异山梨酯：Mansour等[24]进行的一项非随机化的介入性试验入组32例CSF患者，观察了舌下含服硝酸异山梨酯对CSF的即刻效果，经比较血管造影发现含服硝酸异山梨酯后TFC显着降低， 95%CI平均差异为35.2%（P＜0.05），从而表明硝酸异山梨酯给药后TFC显著降低，这与显著的血管造影和临床改善相关，而没有显著的血液动力学变化。（3）奈必洛尔：Canpolat等[25]对29例CSF患者服用奈必洛尔3个月后随访，其LV功能、运动能力及心绞痛症状均得到明显改善。

综合以上研究，随着冠状动脉造影的日益普及，临床中CSF的检出率也逐渐增多。国内学者近年来也在CSF方面做了诸多研究，在其发病因素、病理机制、检查及治疗方面虽有很多新的观点，可能对于CSF日后的研究有些许帮助，但CSF的确切病理机制及防治仍未明确，如何降低CSF带来心血管危害仍有很大研究价值。