肉桂治疗神经系统疾病的研究进展

郑 娜，徐 宏，卢昌均，安红伟，周哲屹，顿玲露

(柳州市中医医院，广西 柳州 545001)

肉桂属樟科常绿乔木植物肉桂的干皮或粗枝皮，几个世纪以来，肉桂作为一种常见的香料广泛应用于世界各地。而作为临床常用药，肉桂对健康的影响也被广泛研究，如抗炎特性、抗微生物活性、抗心血管疾病和抗癌等[1]。除以上特性外，肉桂还被报道有对抗神经系统疾病的作用，如老年痴呆症和帕金森氏症等。神经系统疾病作为危害人类健康的主要因素及医学难题之一，对其相关机制的研究也在不断深入。本文将近些年来肉桂在神经系统疾病中的研究进展作一综述，以期对肉桂治疗神经系统疾病的进一步研究及药物的开发提供参考。

1 肉桂与神经系统疾病

1.1 肉桂与阿尔兹海默病

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以学习和记忆能力减退等认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病，目前该病的发病机制尚不明确，一般认为β淀粉样蛋白的产生过多或对其的清除障碍，过多的β淀粉样蛋白在脑部的沉积是导致病理变化的关键因素之一。杨坦[2]研究发现肉桂通过抗氧化作用有效改善了AD大鼠认知障碍现象，提高了海马突触可塑性，并显著提高海马脑组织中SOD和GSH-Px活性，降低MDA了含量。Modi等[3]研究表明口服肉桂粉可以通过降低二氢乙硫胺(DHE)和硝基酪氨酸染色、降低同型半胱氨酸水平及增加还原型谷胱甘肽的水平抑制AD转基因小鼠模型中海马体的p21rac的活化和氧化应激，同时口服肉桂粉可以抑制神经细胞凋亡和神经胶质的激活，减少Aβ在海马体的沉积，以及保护转基因小鼠的记忆和学习能力。Ramshini等[4]的观察结果表明，肉桂的提取物可以直接嵌入淀粉样蛋白的早期聚集物中，并通过干扰介子相互作用抑制淀粉样蛋白的形成。Anderson等[5]研究数据表明，肉桂缓解了高脂肪/高果糖(HF/HFr)饮食对行为、脑胰岛素信号和AD相关变化的不良影响，指出肉桂的神经保护作用与改善整个身体的胰岛素敏感性以及大脑相关的变化有关。Frydman-Marom等[6]研究发现肉桂萃取物明显抑制了毒性Aβ寡聚体的形成，并阻止了Aβ对神经元PC12细胞的毒性作用。肉桂萃取物延长了AD果蝇模型的寿命，完全恢复了果蝇的运动缺陷，并且完全消除了果蝇大脑中的Aβ42。此外，AD转基因小鼠模型口服肉桂萃取物后，56kDa Aβ寡聚体和斑块明显减少，并且改善了模型鼠的认知功能。因此，肉桂对预防和治疗AD具有潜在研究价值。

1.2 肉桂与帕金森

帕金森症(Parkinson’s disease，PD)是继AD后第二大常见的神经退行性疾病，65岁及以上人群的患病率为2%[7]，其特征是在脑实质和纹状体上有选择性的多巴胺神经元丢失，这可导致运动迟缓、静息性震颤、强直和体位不稳等运动症状。Bae等[8]研究发现肉桂醛对1-甲基-4-1、2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型具有神经保护作用及自噬抑制作用，肉桂醛可抑制PD小鼠模型灰质中选择性多巴胺能神经元死亡，并且降低MPTP对微管相关蛋白轻链3斑点的刺激，此外，肉桂醛抑制了MPTP小鼠黑质中p62的下调，同时研究还发现，肉桂醛可以减少1-甲基-4-苯基吡吡离子(MPP+)-诱导的PD细胞模型中BE(2)-M17细胞死亡的数量。Khasnavis和Pahan研究发现，肉桂的代谢物苯甲酸钠，通过调节甲羟戊酸代谢产物和p21ras上调DJ-1的表达[9,10]。DJ-1是一种主要的神经保护蛋白，它能保护细胞免受氧化应激损害，而氧化应激在PD的发病机制中起着重要的作用[11]。Jana A等[12]发现肉桂及其代谢物苯甲酸钠可通过PKA-CREB信号通路上调小鼠中枢神经系统中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotropic factors, BDNF)和神经营养因子-3(neurotrophin-3, NT-3)的水平，同时苯甲酸钠增加了人神经元和星形胶质细胞中BDNF和NT-3的表达，研究指出肉桂及其代谢产物苯甲酸钠对各种神经退行性疾病的治疗均有重要意义。

1.3 肉桂与多发性硬化

多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是中枢神经系统中常见的以炎性脱髓鞘为主要特点的自身免疫性疾病，尽管对MS的发病机制进行了大量的研究，但仍没有有效的治疗方法。目前，MS的药物治疗主要以激素类为主，而此类药物长期使用副作用较大且费用昂贵，因此，为MS寻求一种安全、有效和经济的治疗方法是十分必要的。Mondal等[13]研究发现口服肉桂粉可抑制雌性PLP-TCR转基因小鼠和过继转移小鼠复发缓解型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)模型的临床症状，并且抑制了雄性C57/BL6小鼠EAE模型的临床症状。同时，口服肉桂粉可降低血管壁的损伤、维持血脑屏障和血脊髓屏障的完整性、抑制炎症反应、规范化髓鞘基因的表达、阻断EAE小鼠模型中枢神经系统中髓鞘脱失。研究还发现肉桂通过减少NO的产生增加了调节性T细胞(Treg)的数量，而抗CD25抗体对Tregs的阻断作用使肉桂丧失了对EAE模型的保护作用。

1.4 肉桂与脑缺血性损伤

缺血性中风是导致死亡和残疾的全球第三大常见原因[14]，目前治疗急性缺血性中风的方法是服用溶栓剂及组织纤维蛋白溶酶原激活剂。然而，由于治疗窗的限制，只有1%～2%的患者能有机会接受溶栓治疗[15]。因此，探索新的治疗方法是一项艰巨的任务。越来越多的证据表明，脑缺血/再灌注损伤与兴奋毒性、活性氧的过量生成、线粒体功能障碍、炎症反应、神经元细胞凋亡[16]、血脑屏障的渗透性[17]等有关。一项研究报表明，大鼠脑缺血性损伤后，在不同的时间间隔给予肉桂提取物cinnamophilin进行治疗，cinnamophilin对大鼠脑缺血性损伤起到了保护作用。结果发现，这一效应对减少脑梗死有相当大的影响(34%～43%)[18]。cinnamophilin还明显降低了实验大鼠器官型海马脑片中糖氧剥夺诱导的神经细胞损伤。Panickar等[19]发现从肉桂水溶性的萃取物中分离出来的物质三聚体1(procyanidin type-A trimer, trimer 1)可以通过控制胞内钙离子的运动来减少神经胶质细胞的肿胀，并且三聚体1也大大减轻了糖氧剥夺导致的谷氨酸摄取的减少，而且研究发现三聚体1可能是通过对线粒体的调节而发挥保护作用。

1.5 肉桂与脊髓缺血

脊髓缺血被认为是引起中枢神经系统严重疾病和并发症的主要原因之一。在一些脊髓缺血动物模型中，可出现暂时性运动障碍或永久性截瘫等灾难性的功能障碍和残疾。然而，目前对缺血和缺血再灌注诱导的脊髓神经细胞凋亡的机制还不明确。星形胶质细胞是哺乳动物中枢神经系统中的一种胶质细胞，是大脑中数量最多的细胞。最近研究发现，星形胶质细胞在脊髓损伤过程中有保护作用，而在缺血/再灌注过程中星形胶质细胞功能障碍的关键原因在于神经元细胞凋亡[20]。线粒体的氧化应激也被认为是导致疾病和细胞死亡的因素之一[21]。Chi等[22]研究发现，从肉桂皮中分离出的一种a型原花青素桂皮丹宁B-1可保护星形胶质细胞不受氧-葡萄糖-血清的剥夺和再氧化引起的细胞凋亡。同时，桂皮丹宁B-1促进了星形胶质细胞的增殖，而细胞外调节蛋白激酶(ERK)抑制剂则逆转了这种作用。结果表明，桂皮丹宁B-1可通过ERK通路促进星形胶质细胞的增殖来保护星形胶质细胞不受氧-葡萄糖-血清的剥夺/再氧化诱导的细胞凋亡。因此，桂皮丹宁B-1作为一种抗氧化剂，可能在中枢神经系统缺血/再灌注过程中对星形细胞起到保护作用。

1.6 肉桂与焦虑症和抑郁症

抑郁症是一种慢性精神分裂疾病，影着响世界上近21%的人口，并对社会造成了巨大的负担。情绪抑郁的人表现为悲伤、焦虑、绝望、无助、内疚和对日常工作及社会关系失去兴趣。目前主要有三种经典的抗抑郁药物，其中包括三环类抗抑郁药、选择性血清再吸收抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。虽然这些药物有抗抑郁作用，但仍对相当大数量的人无明显的治疗作用。此外，这些药物还伴有许多不良反应。因此，对疗效高副作用少的新药开发是十分必要的。Sohrabi等[23]研究发现，连续14 d腹腔注射不同剂量的肉桂精油明显缩短悬尾实验和强迫游泳实验中抑郁症模型小鼠的不动时间，且高剂量肉桂精油组小鼠较对照组小鼠能更长时间停留和更多次数进入高架十字迷宫的开放臂。Cheng等[24]研究结果显示肉桂精油可以显著增加小鼠在矿场实验的中央格、明暗箱实验的照明区域和高架十字迷宫实验的开放臂停留时间。此外，小鼠脑中血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的含量明显减少，这也提示肉桂精油具有抗焦虑作用。因此，肉桂精油可能作为一种改善抑郁症和焦虑症相关症状的辅助治疗。

2 肉桂的其他健康益处

肉桂除对中枢神经系统的作用外，研究发现，肉桂还对其他疾病具有巨大药用价值。Arachchige等[25]研究发现肉桂的树皮及叶子提取物有抗淀粉酶，抗糖苷酶，抗胆碱酯酶活性，以及对牛血清白蛋白葡萄糖和牛血清白蛋白甲基糖醛体外模型有抗糖化和糖化扭转作用。提示肉桂的树皮和叶子都具有抗糖尿病的特性，因此可能对糖尿病及其并发症的治疗有帮助。Borzoei等[26]研究发现肉桂显著增加了血清总抗氧化能力，且明显减少了丙二醛含量。肉桂补充剂显著改善了血清总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的水平，及改善了多囊卵巢综合征女性的抗氧化功能和血清脂水平，这可能对降低多囊卵巢综合征风险因素有帮助。Yang等[27]研究发现肉桂组成成分枯茗醛可通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、下调拓扑异构酶I和II的活性、增加酸性隔间和细胞毒性来诱导溶酶体空泡形成进而对NCI-H520细胞的生长起抑制作用。并且在其他细胞系中也发现了类似的效果，提示枯茗醛可能是抗癌治疗的潜在药物。Chang等[28]通过双倒数作图和二次作图发现肉桂的主要成分肉桂醛可以抑制络氨酸酶的活性，并且可能成为皮肤美白剂的来源。Ozbayer等[29]研究发现肉桂油明显减少了酒精诱导的SD大鼠胃溃疡区域及降低了胃粘液含量和胃酸度，明显抑制了酒精诱导的大鼠血清中天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶的水平及保护了大鼠胃、肝、肾的组织学结构。结果表明肉桂油对乙醇诱导的氧化和黏膜损伤有保护作用。Tsai等[30]研究结果表明，肉桂的组成成分甲氧基肉桂醛通过抑制COLO 205细胞增殖和线粒体膜电位丢失、活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3和-9活性，增加膜联蛋白V+PI+细胞数量，进而改变细胞形态学特征诱导细胞凋亡。此外，甲氧基肉桂醛也通过提高酸性隔间和细胞毒性诱导溶酶体空泡形成以及抑制拓扑异构酶I和II的活性。另一项在裸鼠模型的研究也证明了甲氧基肉桂醛具有抗恶性细胞增殖的作用。提示甲氧基肉桂醛可能是抗直肠癌治疗的潜在药物。

3 结语

肉桂这一传统中药在日常生活中作香料使用，又因其具有“补元阳，暖脾胃，除积冷，通血脉”等功效被广泛应用于临床。目前多项研究均报道了肉桂的抗氧化、清除自由基、抗炎、抗溃疡和抗癌等特性。这些特性对人类健康有显著的益处。因此，对肉桂的进一步研究是十分必要的，以便提供更多的证据证明这种传统香料对神经系统、癌症和炎症、心血管等疾病的治疗作用。