中药复方防治阿尔茨海默病的实验研究概况

杨梦琳，张运辉,2*，伍大华

(1.重庆三峡医药高等专科学校中医学院，重庆 404120；2.湖南中医药大学中医学院，湖南 长沙 410208；3.湖南中医药大学中西结合医院，湖南 长沙 410006)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年性痴呆症类型之一，以进行性认知功能障碍和行为损害为主要临床表现的中枢神经系统的退行性疾病，其特征性病变机理为大脑皮层萎缩，伴有淀粉样β蛋白(Aβ)沉积所致的神经元斑块、高磷酸化Tau蛋白所致的神经元纤维缠结和记忆性神经细胞数目丢失。

近年来，随着对防治AD的实验研究和临床观察的不断深入，有关中药复方防治阿尔茨海默病的研究越来越受到广泛的关注和重视，并取得了巨大进展。笔者就近年来中药复方防治阿尔茨海默病实验研究资料进行整理，阐述如下。

1 调控AD胆碱能系统

一般学者认为，胆碱能系统与人类的大脑学习记忆密切相关。AD患者脑内胆碱能神经细胞损害严重，患者脑组织中胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性明显减低，而乙酰胆碱酯酶(AchE)活性却显著增强，因此乙酰胆碱含量明显降低，最终导致以学习记忆减退和认知障碍为主的临床表现，从而产生痴呆症状。所以改善胆碱能神经系统功能已成为防治AD研究的重要方法之一。

王虎平等[1]通过相关实验发现，逍遥散能提高氢溴酸东莨胆碱致AD模型小鼠的ChAT活性，降低AchE活力，从而改善AD模型小鼠的胆碱能功能。刘志寿等[2]研究发现，地黄益智颗粒能明显提高D-半乳糖致AD模型大鼠的ChAT活力，减低AchE活性，从而对老年性痴呆起到防治作用。董云芳[3]通过研究证明，金思维(由人参、肉苁蓉、远志、郁金等中药组成)可提高东莨胆碱导致AD模型小鼠皮层和海马组织Ach含量，降低皮层和海马组织AchE活性，从而改善东莨胆碱导致AD模型小鼠的学习记忆能力。

2 拮抗AD中β淀粉样蛋白及高度磷酸化Tau蛋白

多项研究证明，以Aβ为主要成分的神经元斑块(SP)和高度磷酸化Tau蛋白所导致的神经元纤维缠结(NFT)是AD的主要病理表现，所以干预Aβ的聚集和Tau蛋白高度磷酸化是防治AD的主要措施之一。

牟南樵[4]研究发现，加减益经汤能有效预防去势雌性大鼠在学习和认知障碍上的改变，保护大脑的学习记忆功能，其作用机制可能是通过减少GSK-3β活性表达从而降低Tau蛋白相关位点的磷酸化水平，保护了海马区神经细胞的形态和功能，预防阿尔茨海默病的发展。黄丽萍等[5]研究发现，二至丸(由女贞子、墨旱莲组成)能通过延缓Aβ的生成与神经细胞的氧化损害来达到治疗AD作用。王志勇[6]实验表明，扶正祛邪方(由人参、黄连、川芎组成)能通过减低Aβ蛋白的表达，从而增强AD模型细胞的活性。陈延[7]通过实验发现，加减薯蓣丸(由山药、熟地黄、制何首乌、党参、白芍、炒白术、茯苓、远志、当归、石菖蒲、枸杞、杜仲和五味子组成)能调控能量应激介导的自噬，拮抗CCH大鼠海马Aβ蛋白沉积，同时还能调控miR-132/GSK-3β信号，抑制CCH大鼠海马Tau蛋白的高度磷酸化。杨文育等[8]研究表明，清心开窍方(由生地黄、麦冬、白芍、石斛、牡丹皮、茯神、苦参、陈皮、知母和石菖蒲组成)可以下调GSK3α、βAPP和Aβ的表达，并能降低APP/PS1双转基因小鼠脑内皮质及海马区的神经元斑块数目。康凯[9]研究发现，癫痫清颗粒(由石菖蒲、胆南星、郁金、熟地黄、柴胡、水蛭、白芍和蒲黄等组成)能够抑制Aβ1-42引起AD模型小鼠Tau蛋白异常磷酸化，同时能抑制Aβ1-42引起AD模型小鼠脑组织中的Aβ1-42、Aβ1-40的沉积及含量，从而拮抗Aβ的生成。吴红彦等[10]实验证实，黑逍遥散能通过抑制wnt信号通路相关基因wisp-1、crebbp、igfbp-1和casq2的表达从而影响Aβ25-35诱导AD模型大鼠的Aβ代谢和Tau蛋白异常磷酸化。季雪[11]实验发现，不同浓度的解毒益智方(由川芎、黄连、益智仁、龟板胶、地龙、山茱萸和酒大黄组成)能明显减少AD线虫头部Aβ多肽的沉积情况。齐越等[12]研究发现，益智聪明汤(由人参、茯苓、制何首乌、肉苁蓉、益智仁、知母、石菖蒲、远志、川芎、赤芍和牛膝组成)能降低Aβ25-35致阿尔茨海默病模型小鼠GSK-3β的活性，抑制Tau蛋白异常磷酸化。

3 抑制AD中氧化应激及清除自由基

多数学者认为，在大脑的退化进程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸容易被氧化而产生大量自由基，引发大量的过氧化脂质(LPO),其代谢产物中丙二醛(MDA)毒性最强，极大地影响细胞代谢和正常功能，导致神经细胞功能凋亡，从而诱发AD的形成。但是机体中存在着许多自由基清除系统，例如超氧化物歧化酶(SOD)与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等拮抗氧化系统。因此拮抗氧化应激反应已成为防治AD研究的重要措施之一。

贺勇[13]通过实验发现，提高大鼠脑组织抗氧化酶SOD和GSH-Px活性，降低MDA含量，可能是补脑胶囊(由人参、石菖蒲、远志等组成)防治AD模型大鼠的作用机制之一。曹玉成[14]研究表明，补肾填髓方(由淫羊藿、何首乌、龟板、龙骨、石菖蒲、远志等组成)能增强SOD酶活性，降低MDA酶活性，修复模型大鼠氧化应激。成红江[15]通过实验证明，加味不忘散(由炙远志、石菖蒲、人参、茯苓、当归、白术、黄连和茯神组成)能增强chAT活力降低导致microRNA-30e海马过表达引起认知功能障碍的SD大鼠的chAT活力，且高、低剂量之间具有浓度依赖性。高海宁[16]通过实验发现，六味地黄丸含药血清可减缓H2O2损伤的PC12细胞LDH漏出量及MDA含量，增强细胞SOD活性，提高细胞抗氧化能力，延缓细胞氧化损伤。赵海等[17]研究发现，补脑胶囊(由人参、石菖蒲、远志等组成)能提高AD模型大鼠SOD和GSH-Px的活力，减低MDA含量，从而改善AD模型大鼠的学习记忆能力及脑组织变性。刘娟[18]实验发现，补肾健脾方(由淫羊藿、生黄芪、鬼箭羽、苍术、水蛭和甘草组成)能提高2型糖尿病合并AD模型大鼠SOD和GSH-Px的活性，降低MDA含量，考虑氧化应激是补肾健脾方干预T2DM、AD的共同作用靶点之一。陈洪燕等[19]实验证实，蜂眠宁胶囊(由蜂胎冻干粉、黄芪、缬草、酸枣仁组成)能上调D-半乳糖所致衰老模型小鼠脑组织中SOD和GSH-Px的含量，降低MDA含量，从而提高AD模型小鼠学习记忆能力。张娜[20]实验发现，地黄饮子能提高Aβ1-42所致AD模型大鼠脑组织中SOD和GSH-Px的活性，减低MDA含量，从而增强AD模型大鼠抗氧化能力。张利平等[21]研究证明，自拟清心益智汤(由生黄芪、炒枣仁、地龙、火麻仁、赤芍、益智仁、当归、桃仁、桂枝和炙甘草组成)能提高AD患者SOD的活力，降低MDA含量，从而改善AD患者的生活质量与认知水平。刘继朔等[22]研究发现，薏灵酒(由薏苡仁、灵芝组成)能提高D-半乳糖所致衰老模型小鼠血清SOD的和CAT的含量，下调MDA含量，从而改善AD模型小鼠学习记忆能力。

4 拮抗AD神经元凋亡

多项研究证实，大脑的神经细胞丢失是AD的主要病理表现之一。AD的神经细胞凋亡机制与Aβ过度表达、氧化应激、半胱天冬酶(Caspase)激活、细胞周期中诸多因素调节异常及能量代谢障碍密切相关。Bcl-2基因家族是目前广泛研究的一类神经细胞减少相关基因，其调控和表达是影响神经细胞凋亡的重要因素之一。因此抑制神经元凋亡成为防治AD研究的重要内容。

詹钦凯[23]实验发现，补肾益智方(由蛇床子、枸杞子、人参、何首乌、牡丹皮和冰片组成)能修复海马神经元的损伤及丢失，增强海马注射Aβ25-35致记忆障碍模型小鼠的学习记忆能力，对AD有一定治疗作用。贾星星[24]实验证明，扶正祛邪方(由人参、黄连、川芎组成)可能通过NMDAR/PP2A/tau途径保护SAMP8小鼠的神经细胞，从而增强小鼠的学习记忆。张越颖[25]通过实验证明，与模型组相比，六味地黄丸水煎剂可以明显延缓Caspase-3的升高。邵怡然等[26]通过实验发现，洗心汤含药脑脊液对Aβ1-42诱导所致神经细胞凋亡具有明显的保护作用。夏青[27]研究发现，补脑扶神方(由竹节参、天麻、白果组成)可以明显抑制Aβ25-35诱导的AD模型大鼠海马区脑损伤，并增加尼氏小体数量，促进神经递质的合成，达到保护脑组织及神经元的目的。潘怡宏等[28]研究证实，补元清脑颗粒(由石菖蒲、远志、人参、茯苓和熟地黄等组成)可以上调APP/PS1双转基因小鼠海马组织Bcl-2蛋白的表达水平，从而增强APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆能力，并有抑制神经元的作用。朴钟源等[29]实验证实，地黄饮子能降低Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞的细胞凋亡率，从而抑制神经元的凋亡。

5 抗AD炎症反应

慢性炎症过程一直被认为是AD的神经病理学发病的重要机理之一。在AD的炎症反应发生发展过程中炎性细胞因子损伤、核转录因子(NF-κB)、被激活及胶质细胞受到人们广泛的重视。因此抑制炎症反应成为防治AD研究的重要途径之一。

刘斌[30]体外实验研究表明，补阳还五汤通过拮抗NK-κBP65信号通路影响ICAM-1、VCAM-1蛋白介导的血管内皮炎症，修复Aβ诱导的脑微血管内皮细胞损伤引起的形态学改变，对脑微血管内皮细胞产生保护作用。马福云[31]研究表明，补肾方(由熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、巴戟天、五味子、肉苁蓉、枸杞、杜仲、续断组成)治疗AD可能是通过神经炎症通路发挥作用，TGF-β1是可能的作用靶点。刘枭[32]研究表明，改良三甲散(由炙龟板、炙鳖甲、炙地鳖虫、炙地龙、石菖蒲和制何首乌组成)含药脑脊液可以降低JNK磷酸化，延缓炎症介质和细胞因子的释放，从而减弱激活的BV2细胞对PC12细胞的毒性作用，这可能是改良三甲散治疗老年性痴呆病的作用机制之一。崔勇[33]研究发现，六味地黄丸可以拮抗TLR4/NF-κB信号转导途径，下调APP/PS1双转基因小鼠TNF-α和IL-1β的表达，从而通过减轻中枢免疫炎症反应，发挥防治AD的作用。张佳佳等[34]研究发现，天芪益智颗粒(由红芪和红景天组成)可以抑制阿尔茨海默病模型大鼠脑组织胶质细胞的激活，拮抗促炎性因子合成、分泌，有效遏制神经炎性反应。

6 改善AD突触可塑性

大多数学者认为，AD的发病与突触可塑性的损伤具有巨大的关系。大脑突触结构和功能的可塑性的损害是AD病理进展至关重要的中心环节，同时也是AD学习记忆能力下降的病理机理之一。因此改善突触可塑性已成为防治AD的主要措施之一。

李栋[35]通过实验发现，六味地黄苷糖及其活性成分可通过对D-丝氨酸代谢、转运等通路的调节发挥其对皮质醇所致LTP的损害的保护作用。冯慧利[36]研究发现，中药复方金思维(由人参、肉苁蓉、石菖蒲和郁金等组成)能使AD模型小鼠神经毡内的突触数量增加，并使神经元和突触结构有不同程度的改善。王健等[37]通过研究证明，调心方(由党参、桂枝、石菖蒲、远志、龙骨、白芍和甘草等组成)能抑制APP/PS1双转基因AD小鼠突触结构退变和突触数量较少，对认知和突触具有保护作用。陈芳[38]通过实验发现，在AD早期参枝苓口服液(由党参、桂枝和茯苓等组成)可能通过增加海马CA1区突触数目、改善髓鞘板层结构和少突胶质细胞、神经元的超微结构发挥髓鞘、突触保护作用，从而改善APP/PS1小鼠早期学习记忆障碍。刘晓蕾[39]研究发现，随着加味不忘散(由人参、石菖蒲、远志、茯苓、茯神、白术、黄连和当归组成)干预剂量增加对AD模型大鼠海马内突触结构逐渐由不完整变完整，突触间隙由大变小，突触后膜内的致密物也由少变多，提示加味不忘散对AD模型大鼠海马内突触结构和数量具有改善作用，并具有剂量依赖性。高彦斌等[40]研究发现，洗心汤能上调APP/PS1双转基因小鼠突触后致密物质-95(PSD-95)、N-甲基-D-天冬氨酸受体2B(NMDAR2B)、髓鞘践行蛋白(MBP)及生长相关蛋白43(GAP43)的表达，维持海马神经元突触正常功能，保护神经元完整性，改善APP/PS1双转基因小鼠学习记忆能力。张敬华[41]研究发现，华佗再造丸(由当归、川芎、吴茱萸、红花和冰片等组成)能够提高APP/PS1小鼠突触可塑性，逆转APP/PS1小鼠海马中的LTP损伤，从而增加海马区树突棘密度。李孟宇[42]通过实验发现，六味地黄汤及活性成分可显著提高SAMP8小鼠的LTP，表示六味地黄汤及活性成分能增强SAMP8小鼠神经突触可塑性的作用。

7 讨论与展望

近几年来，大量的实验和临床疗效大大地彰显了中药复方防治AD的优势。由于AD发病机制复杂，动物造模不能完全再现人体AD的病理改变，再加上中药复方的成分的复杂性，临床诊断和疗效判定标准没有统一，这些给中药复方防治AD的实验研究和临床观察带来了巨大的挑战。因此，总结中药复方治疗AD的临床疗效与实验进展，进一步加强中药复方对AD研究的深度与广度，提出中药复方防治AD研究科学性、独创性的思路与方法，建立一个科学、统一、有效的诊断和疗效评价系统，还有待进一步探索。