基于MRI分析终末期肾病脑损伤机制研究进展

马 驰，秦珊珊，王家臣，李志明，周晓明，任延德

(青岛大学附属医院放射科，山东 青岛 266555)

终末期肾病(end-stage renal disease， ESRD)是指肾小球滤过率小于15 ml/min×1.73 m2，或慢性肾脏疾病发展到第五期需要持续性肾功能替代治疗的肾病，由于长期血液透析所致水电解质平衡失调，药物毒性及尿毒症毒素积累，患者通常发生多种神经系统并发症，以急性脑血管病和认知功能损伤最为常见，后者又以抽象思维和执行功能受损最明显[1]。ESRD脑损伤的机制目前尚未完全阐明，可能与传统(高血压、高胆固醇血症、糖尿病等)及非传统(氧化应激水平升高、慢性炎症、血管内皮功能障碍、血管钙化、贫血、尿毒素等)心血管危险因素以及其他相关危险因素(贫血、透析治疗等)有关[2]。此外，肾-脑轴机制也可能参与了ESRD脑损伤过程[3]。了解ESRD的病理生理机制可为有效管理和治疗神经并发症提供更好的帮助。近年来，已有多种MRI新技术用于探明ESRD脑损伤的潜在神经病理学机制，并取得了一定进展，对早期诊断及治疗疾病具有重要意义。本文就基于MRI分析ESRD脑损伤发生机制的研究进展进行综述。

1 MRI观察ESRD患者脑微结构

1.1 扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI) DTI主要用于观察脑白质微结构的改变[4]，其主要参数包括平均弥散率((mean diffusivity， MD)、各向异性分数(factional anisotropy， FA)、轴向扩散系数(axial diffusivity， AD)及径向扩散系数(radial diffusivity， RD)。MD值代表水分子的扩散能力，FA值反映白质纤维束的完整性，AD值、MD值分别反映轴突、髓鞘损伤情况。近年来，多项采用基于纤维束的空间统计分析方法(tract-based spatial statistics， TBSS)的研究[5-7]发现ESRD患者多个脑白质区FA值降低，RD、MD、AD值均增高。Kong等[5]认为弥漫性间质性脑水肿和脑白质完整性破坏与ESRD患者认知功能障碍相关。Zhang等[6]也发现脑水肿和白质脱髓鞘所引起的辐射和联合纤维素损伤可能是ESRD患者认知障碍、尤其是执行功能障碍的原因。Yin等[7]进一步发现ESRD患者脑白质损伤可能由脱髓鞘和轴突损伤共同导致，且丘脑前辐射和放射冠完整性破坏与记忆、执行能力下降相关。Mu等[8]发现扣带回前部微结构改变可能介导贫血对认知控制能力的损伤。关于血液透析时间与FA值是否相关，目前不同研究[5-7,9-10]结果存在差异，ESRD脑白质损伤可能为透析和自身代谢产物积累共同作用所致，尚需大样本长期随访，以观察透析对ESRD患者脑白质微结构的影响。目前关于肾移植对ESRD患者脑白质微结构影响的研究较少。Gupta等[11]报道ESRD患者记忆、执行功能及其相关脑区白质完整性在肾移植后得到改善。

1.2 基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry， VBM) VBM可定量分析脑灰质密度或体积变化，评价局部脑区形态学差异。脑灰质萎缩是ESRD患者脑组织主要形态学变化[12-16]。敬丽等[16]报道，接受维持性血透的ESRD患者部分脑灰质萎缩，与认知功能、睡眠质量、焦虑或抑郁有关。Zhang等[14]发现伴认知功能障碍ESRD患者灰质脑体积进一步减少，而白质则仅见胼胝体体积减少。Prohovnik等[15]提出ESRD患者脑萎缩最显著区域是双侧尾状核，通过血液透析时间可预测全脑灰质体积，而对于尾状核病变与透析患者认知功能缺陷之间的联系尚需进一步研究。此外，Chai等[13]发现脑铁沉积增加和透析时间延长是ESRD患者脑萎缩的危险因素。不宁腿综合征(restless leg syndrome，RLS)是ESRD的常见神经并发症，Mu等[12]发现ESRD并发RLS患者脑灰质体积明显缩小，但与RLS评分并无关联。

在纵向研究方面，Tsuraya等[17]报道腹膜透析患者标准化脑灰质体积(脑灰质体积在颅内总体积中所占百分比)下降速度快于非透析依赖型慢性肾病患者，推测尿毒症各种毒素、氧化应激、低氧合水平、血液动力学因素或PD治疗本身可能是导致脑灰质萎缩的主要原因。

2 MRI观察ESRD患者脑代谢

磁共振波谱成像(MR spectroscopy， MRS)是研究活体内某一特定组织区域化学成分的无创技术，常检测N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate， NAA)、肌酸(creatine， Cr)、胆碱复合物(choline， Cho)、肌醇(myo-inositol， MI)等脑代谢物。NAA可反映神经元功能及神经元细胞完整性，其值降低提示患者存在神经元损伤或破坏；Cr主要反映能量代谢，正常情况下其水平基本保持稳定。Ma等[18]发现ESRD患者丘脑NAA/Cr降低，且与继发性甲状旁腺功能亢进所致脑损伤密切相关，可引起睡眠障碍。然而Chiu等[19]发现ESRD患者与健康对照NAA/Cr无显著差异，认为年龄可能是影响测量结果的因素。另有研究[20]表明，在无痴呆、认知障碍或铝中毒的ESRD患者中，NAA/Cr可能不会降低。Cho是细胞膜的主要组成成分，Cho升高可能与细胞增殖及细胞膜破裂有关；MI是大脑中的主要渗透物质，MI升高可能与胶质细胞增殖有关。Chiu等[19]发现ESRD血液透析患者多个脑区Cho/Cr、MI/Cr升高。而Sasaki等[20]发现Cho对ESRD患者血清渗透压改变有一定补偿作用，而血液透析可以纠正Cho升高这种异常脑代谢变化。

3 MRI观察ESRD患者脑功能

基于血氧水平依赖的磁共振功能成像(blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)利用神经细胞活动时引起的局部脑血流量中的血氧动力学改变进行成像，可无创观察活体脑功能。既往研究[21-23]发现ESRD患者脑默认网络(default mode network， DMN)功能连接破坏及自发性脑活动降低。目前研究[24-26]主要针对ESRD大脑异常区域/回路内部之间的关系。Li等[24]研究表明ESRD患者抑郁情绪与认知障碍之间存在异常交互作用，可能通过基于杏仁核的情绪调节回路和基于前扣带回的认知控制网络来相互影响。Chen等[25]发现伴有抑郁情绪的血液透析患者存在杏仁核-前额叶-后扣带回-边缘回路功能连接异常，同样支持抑郁和认知障碍之间相互影响的观点。Mu等[26]发现ESRD患者涉及情感处理的杏仁核与涉及认知控制的额下回网络模块之间的相互作用受到破坏。

纵向研究中，Li等[27]研究表明透析治疗可改善ESRD患者的记忆能力，而背外侧前额叶皮层自发性脑活动增强与记忆能力改善相关。Chen等[28]发现肾移植后6个月ESRD患者背侧注意网络、中央执行网络、听觉网络和视觉网络恢复到正常水平，而DMN和感觉运动网络仍未完全恢复。

4 MRI观察ESRD患者脑灌注

动脉自旋标记技术(arterial spin-labeled， ASL)利用动脉血作为内源性示踪剂来量化每单位组织质量的脑血流量(cerebral blood flow， CBF)。多项研究[15,29-30]证实ESRD患者脑灌注增加，且透析治疗可降低患者CBF，过度灌注可能使血管损伤及毒素浓度增加，进而导致神经并发症。Prohovnik等[15]发现ESRD患者在血液透析间隔期CBF降低，透析开始时CBF为正常水平的60%，透析结束时恢复至正常水平。Jiang等[30]研究发现透析治疗可降低ESRD患者的CBF并改善其认知功能，两种透析方式(腹膜透析和血液透析)对脑灌注和认知功能的影响无明显差异，但贫血程度可影响患者认知功能。Cheng等[29]也发现腹膜透析治疗后ESRD患者CBF降低且认知功能改善，认为校正红细胞压积水平可改善认知功能，尤其是学习功能，与Jiang等[30]研究结果一致，提示贫血程度可作为ESRD患者认知功能损伤的预测指标，临床可通过纠正贫血来改善认知功能。

5 MRI观察ESRD患者脑微出血(cerebral microbleeds， CBMS)

磁敏感定量成像(quantitative susceptibility mapping， QSM)是基于MRI的脑铁定量技术，从相位信息中演算得到组织的磁敏感分布，使高精度检测CBMS成为可能。Li等[31]认为CMBS与认知功能障碍之间联系密切，CMBS可能引起炎症，产生活性氧，导致脑结构损伤，加重认知障碍。Chai等[32]发现接受血液透析的ESRD患者随时间推移脑灰质铁沉积逐渐增加，并与认知障碍相关。过量的铁会产生自由基和氧化应激，导致脂质过氧化和神经毒性，削弱神经元功能并破坏连接，因此测定脑铁沉积可作为监测脑损伤发生、发展的生物标志物。QSM还可用于检测ESRD患者脑静脉氧饱和度(SvO2)，后者是评价组织活力和脑功能的重要指标。Chai等[33]发现血液透析患者脑SvO2降低，是认知障碍的危险因素。肾性贫血、代谢性酸中毒、甲状旁腺激素升高可能是导致SvO2下降的原因。

6 联合应用多模态MRI技术

联合应用MRI新技术为研究ESRD脑损伤打开了新的视角。Qiu等[34]联合应用VBM及fMRI技术发现ESRD患者多个脑区灰质体积减少，且这些区域静息态功能连接存在显著改变。Li等[24]发现ESRD患者杏仁核灰质体积减少，且其网络连通性破坏，提示脑结构及功能改变之间存在相互影响。Zhang等[35]联合应用DTI及fMRI技术，发现肾移植后1个月ESRD患者DMN功能连接性的恢复先于结构连接性。目前联合应用其他技术(如脑代谢，灌注等)的研究相对尚少。

7 小结与展望

多种MRI新技术的应用部分揭示了ESRD脑损伤的机制，即脑萎缩、脑白质完整性破坏和脑功能连接障碍是ESRD患者脑损伤的主要形式。从结构到功能到联合应用多种MRI技术逐步深入是研究ESRD脑损伤机制的必要过程，也是今后的发展方向。目前研究仍存在一些不足：①样本量偏小；②大多数纵向研究时间较短，有必要进行长期随访，以更好地阐明ESRD患者脑结构和功能改变的潜在机制；③传统的组间比较分析无法在个体水平上进行诊断和预测，采用机器学习技术可以对医学影像数据进行分析,发现其规律并找出与脑疾病高度相关的脑区特征，建立模型，从而支持个体水平的预测和诊断。