中医药对脓毒症免疫调节的研究进展*

胡冠宇 胡亚坤 胡伊人 沈梦雯 钱风华 钱义明△

（1.上海中医药大学，上海 200080；2.徐州医科大学，江苏 徐州 221000；3.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200080）

脓毒症是感染导致的破坏性的全身炎症反应综合征，是指病原微生物侵入人体引起感染，同时伴有多种炎症介质、细胞因子等参与的全身炎症反应，是急诊科、ICU常见的急危重病［1]。2016美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM）联合发布脓毒症3.0定义及诊断标准，定义为：机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，强调“危及生命的器官功能障碍”［2]。机体免疫功能紊乱继发免疫抑制是脓毒症的主要发病机制，即由对感染、创伤等致病因素过度的炎症反应发展至免疫麻痹或抑制。免疫相关治疗已成为当前脓毒症治疗研究的热点。近年来对于脓毒症及其并发症的认识和治疗研究有很大的进展，但严重脓毒症、脓毒症休克的病死率仍高达30%～50%，特别是真菌菌血症病死率高达50%以上，已成为危重患者主要的死因之一［3]。目前西医范畴，治疗脓毒症主要为抗感染、器官保护、液体复苏等，并无特异性治疗且疗效尚且不佳。中医药治疗脓毒症优势在于免疫调节。细胞免疫一直是中医免疫的研究重点，中医药不仅可以调节免疫监视过程，并且对免疫逃逸也有一定的作用［4]本文旨在中医药对脓毒症免疫调节作用进行综述，为临床中医药治疗脓毒症提供新的思路与方向。

1 脓毒症免疫紊乱机制

1.1 过度炎性反应（全身炎症反应）

脓毒症时，机体炎症因子过度释放，从而形成失控的、持续放大的全身炎症反应（SIRS）。机体内有多种内源性抗炎症介质和自然抑制物参与调节炎症因子的作用，如IL-4、IL-10、IL-13等均能明显抑制TNF-α和IL-1的合成与释放，并降低促凝活性［5]体炎症反应失控所致的脓毒症不仅与炎症介质过度表达有关，也与机体内源性抑制物的产生不足有密切关系；当致炎症介质产生过量或抗炎症因子相对合成不足时，抗炎症因子与炎症因子平衡失调，可出现以全身炎症反应为特征的病理性改变，董智曼［6]根据 TNF-α、IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10浓度变化构建的免疫状态分型，提出以上炎症指标有望成为判断脓毒症患者预后的敏感指标，细胞因子的变化发生在72 h后，早于危重病评分。章德文等［7]提出，脓毒症时外周血单核细胞高表达ILT4，与血清IL-6高水平及单核细胞MHC-Ⅱ低表达率相关，导致病死率增加。

1.2 免疫麻痹（免疫抑制）

多项抗炎治疗在临床应用的失败使人们重新重视脓毒症免疫紊乱状态，且目前已有不少临床试验证实，给予免疫增强剂可改善免疫抑制状态，但大多数免疫调节治疗的临床疗效缺少循证依据。何源等［8]进行了肺炎合并脓毒症造成外周调节性T细胞含量与炎症应激反应、免疫应答的相关性研究。研究表明：外周血Treg表达量增高，可直接影响机体炎症应激反应的程度以及液体免疫功能。肺炎合并脓毒症患儿外周血Treg表达量显著增高，可直接影响机体炎症应激反应程度及体液免疫功能。蒋政宇等［9]研究了IRAK-M抑制炎症反应通路进而加重脓毒症免疫麻痹的相关病理机制，并且提出IRAK-M可能为脓毒症患者免疫状态和免疫调节治疗的靶点。孙杭等［10]提出脓毒症患者的发生与免疫抑制相关，CD4/CD8比值下降，体内补体C3被消耗，脓毒症患儿MODS发生风险的免疫学指标。冯敏等［11]研究结果证实，经治疗后患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞的百分比较治疗前显著增加；而CD8+细胞的百分比无变化。患者的PT、APTT、TT、FIB以及INR较治疗前有明显降低，表明脓毒症患者经CVVH治疗后，免疫抑制功能减弱，免疫系统和凝血功能逐渐正常。俸小飞等［12]指出常规治疗基础上联合连续性血液净化治疗能有效清除严重脓毒症患者体内过度释放的炎性因子，改善患者早期微循环，重建免疫功能稳态，能促进器官功能的恢复，有效降低病死率。CVVH可以非选择性地清除脓毒症患者机体内的炎性因子、尿素氮、血清肌酐等中、小分子代谢终产物，改善血流动力学，重建机体免疫系统稳态，在治疗脓毒症方面具有良好的应用前景。尽管近年来有关脓毒症发病机制的研究已经取得了较大进展，但其根本机制还远未澄清［13]。对PD-1/PD-L1在脓毒症中作用的研究，有助于进一步阐明脓毒症的发病机制，适当应用相关的手段可达到治疗和缓解脓毒症患者预后的目的，未来应进行更多的临床试验来验证抗PD-1/PD-L1抗体在脓毒症治疗中的有效性及安全性。

2 脓毒症免疫治疗现状

脓毒症的治疗原则为早期诊断、及时处理，重点在于采取各种措施进行抗感染、阻断炎症反应及血流动力学复苏，改善患者通气、血流动力、氧合和组织灌注功能［14]，但不能取得理想的疗效，死亡率仍然居高不下，现代医学对脓毒症的治疗已进入瓶颈期。尽管脓毒症免疫治疗在动物实验上取得卓越成效，但临床试验情况不容乐观，只有对脓毒症免疫调控机制进行更深入的研究，才能找到更有效的治疗方法。已有许多学者针对免疫系统的免疫调节剂进行了研究，有学者对C1-酯酶抑制剂（C1Inh）进行了研究，部分患者使用后出现免疫功能抑制［15]。中医药在免疫调节上也发挥了优势地位，有实验发现，升清降浊中药升降散具有抗炎、抗病毒、调节免疫紊乱的作用［16]。

3 中医对脓毒症免疫功能紊乱治疗的认识

3.1 病因病机

脓毒症在中医学中并无相对应的病名，根据脓毒症的临床特征，属于中医学中“伤寒”“温病”“喘证”“关格”“急黄”“血证”“脱证”“脏竭证”等范畴，是一个由“热证”走向“脱证”的过程［17]。脓毒症的病因复杂，概括起来可以分为外感六淫、疫毒；外伤、烫火伤、中毒等；内生热毒、瘀血、痰浊［18]。 近年来许多医家提出“瘀”为脓毒症的始发因素，既是始发因素，也是病理产物，贯穿着脓毒症的整个病情过程［19]。

3.1.1 邪盛正不虚 脓毒症的初期以邪实为主，表现为“邪盛正不虚”的病理变化；外感热毒或邪气入里化热，聚而成毒，热毒壅塞，煎津为痰，邪气阻滞脉络，可导致血滞成瘀。邪气主要包括痰、瘀、湿等［20]。此时患者正处于全身炎症反应中，即SIRS，表现为播散性炎症细胞活化和炎症介质泛滥到血浆并在远隔部位引起全身性炎症。机体免疫功能虽然属正常，但开始降低。值得思考的是，有学者统计此阶段在临床治疗中，介入使用多种抗细胞因子和抗炎症药物，甚至会增加死亡率［21]。

3.1.2 虚实夹杂 “邪气时时所熵，正气时时所殃”。随着病情的不断深入发展，病变表现为“虚实夹杂”的复杂状态。虚有气血阴阳亏虚之分，实有热毒瘀血痰浊之别，络脉瘀滞。此阶段归属于中医学“虚劳”范畴，也是脓毒症时所呈现的免疫抑制状态［22]。此时抗炎因子、免疫细胞因子被活化，抗炎因子泛滥入血，免疫功能进一步降低，即代偿性抗炎反应综合征（CARS），CARS与SIRS同时存在，相互增强，机体免疫功能进一步紊乱。有研究发现［23]益气复脉类中药兼具促炎、抗炎双向调节作用，其益气养血、平调阴阳。对机体内环境平衡及脓毒症的免疫紊乱病理状态，具有双向调节作用，可增强机体免疫功能。

3.1.3 邪盛正衰 虚实夹杂阶段进一步发展则进入极期，极期突出为“正衰邪盛”及“正亡邪陷”的状态，邪气独盛，正气不支，邪盛内伤，气血受损，阴阳失衡，以致精气耗竭，脏气衰竭，最终发生脏器衰竭，临床上辨证为气阴耗伤证、阳气暴脱证、内闭外脱证［22]。此时机体免疫功能彻底紊乱，可能会出现免疫麻痹（免疫抑制）现象，持续免疫抑制状态是导致脓毒症患者死亡的主要原因。已有学者采用以逆转持续免疫抑制状态为基础的免疫治疗方法进行基础实验研究，并取得良好的疗效，为脓毒症的治疗提供了新的方向。

3.1.4 正虚邪恋 脓毒症恢复期多表现为“正虚邪恋”的状态。机体气血阴阳俱损，通常表现为气虚阴伤与气虚阳伤两大证候。这个阶段机体免疫功能仍然处于紊乱阶段，较邪盛正衰阶段持续免疫抑制状态有所改善，但免疫学上的改变最终使机体战胜病原体的能力严重受损，已经有实验证实抗免疫细胞凋亡治疗可以有效提高 CLP 大鼠的生存率［24]。

3.2 辨证分型治疗

脓毒症患者免疫功能紊乱，以扶正贯穿整个脓毒症的治疗中。

3.2.1 清热解毒 脓毒症早期常采用清热解毒法拮抗内毒素，清除炎症介质和细胞因子，常用的经典方剂有黄连解毒汤、凉膈散等。魏玉芬［25]研究发现，黄连解毒汤的作用机理并非一味中药能概括，而是多药合用、多通路、多途径、多靶点共同作用产生，其中来源于黄连、黄芩、黄柏的黄酮类、环烯醚萜苷类及生物碱类对CLP诱导的脓毒症大鼠有显著的保护作用，与调节免疫相关。王兵［26]提出西医联合应用加味凉膈散在早期脓毒症解毒抗炎、攻邪安正，调节免疫功能方面显示出良好的治疗前景。冷建春等［27]观察了清瘟败毒饮对气营两燔证脓毒症患者的临床疗效以及对血清免疫学指标的影响，证实清瘟败毒饮能有效抑制早期脓毒症患者过度免疫应答，减少过度免疫应答对机体自身的损害。杨兴才等［28]提出中药抗炎合剂可明显改善严重脓毒症患者免疫功能紊乱，提高严重脓毒症患者对感染细菌清除率，减少严重脓毒症患者危重评分，降低病死率。胡星星等［29]用白虎汤治疗毒热内盛证脓毒症患者，在减轻炎症反应、调节免疫功能、保护器官功能方面优于地塞米松，且无激素不良反应。

3.2.2 通里攻下 通里攻下法是通过粪便的排泄，减少了内毒素在肠道中的蓄积，减少细菌的增殖，改善了微循环，增加了血流量，减少过量细胞因子的产生，降低免疫反应，最终可以减轻严重的腹腔感染和多器官功能紊乱综合征。代表性药物为大黄，方剂首推大承气汤，具有促进肠道功能恢复，保护肠道屏障，遏制肠道细菌和内毒素移位，降低脓毒症患者血中内毒素及炎症因子水平，促进脏器功能恢复，改善预后。余丹凤等［30]研究证实了大承气汤可以缩短严重脓毒症患者的机械通气及住ICU时间，改善APACHEⅡ和MODS评分。严晶晶等［31]则用大承气汤保留灌肠脓毒症患者，能提高脓毒症的疗效，并可显著降低免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、补体C3等血清免疫学指标水平。黄灿等［32]通过实验研究大承气汤可以通过提高外周血的中性粒细胞吞噬率及改善胸腺指数改善脓毒症大鼠的免疫功能。

3.2.3 活血化瘀 脓毒症为毒邪入侵，感染多为热毒之邪，热毒炽盛，入营入血，血热互结，败血郁滞，瘀血乃成，属于“血瘀证”范畴。活血化瘀中药能通过不同的作用途径防止血小板聚集、降低血管内皮细胞通透性和血黏度，从而改善微循环、防止DIC发生的作用，从而对脓毒症炎症反应、免疫功能及预后的改善起着重要的作用［33]。常用的活血化瘀类中药有川芎、赤芍、丹参、红花、桃仁及当归等。有学者［34]评价血必净注射液对重症脓毒症患者机体炎性反应和细胞免疫功能的影响，观察外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+CD8+和CD14+单核细胞人类白细胞抗原 （HLA）-DR表达的变化，结果外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+升高，CD14+单核细胞HIA-DR表达上调。说明血必净注射液可降低重症脓毒症患者机体炎性反应，纠正细胞免疫功能紊乱，有助于改善患者病情。付慧［35]探讨丹参川芎嗪注射液对脓毒症患儿外周血前白蛋白、降钙素原、TNF-α及T细胞亚群的影响，发现丹参川芎嗪注射液治疗小儿脓毒症的疗效显著，能够明显降低患儿机体炎症反应，提高机体免疫力，且具有较高安全性。

3.2.4 扶正固本 脓毒症晚期或已达到MODS阶段时，采用扶正固本法可改善机体免疫功能、减轻内毒素对机体的损伤，保护和改善脏器功能，常用的方剂有四君子汤、四逆汤及生脉散等。张国刚［36]报道参附注射液能够维持促炎/抗炎平衡，双向调节脓毒症患者的免疫功能。马建齐［37]观察参芪扶正注射液对脓毒症外周血淋巴细胞亚群及预后的影响，得出参芪扶正注射液能够调节细胞免疫功能，改善脓毒症患者预后的结论。更有学者［38]提出生脉注射液对脓毒症患者免疫功能具有调节作用。

3.2.5 扶正贯穿始终 在脓毒症的各个阶段，虽然辨证分型治疗，但万变不离扶正。扶正固本贯穿了脓毒症治疗的整个过程。吴艳春等［39]探讨了解毒益气活血方对严重脓毒症患者免疫功能的影响。他们选择了51例ICU严重脓毒症患者，对其中的25例患者在西医常规治疗的方法上加用解毒益气活血方，观察患者炎症细胞因子及CD14+单核细胞人类白细胞抗原-DR（HLADR）的表达百分率等，结果显示炎症细胞因子明显下降，CD14+单核细胞HLA-DR表达明显上升，解毒益气活血方结合西医治疗能明显调节患者的免疫功能。黎萍等［40]研究扶正解毒方对脓毒症大鼠免疫系统的调节作用，扶正解复方可有效抑制脓毒症大鼠血清IL-6、IL-10、TNF-α等炎症因子水平以及白细胞、中性粒细胞计数，降低PCT、CRP含量，有效调节细胞免疫水平，有利于免疫功能恢复。王丁超等［41]发现中药复方扶正败毒颗粒可以早期改善受损器官的功能，改善脓毒症患者的病情，有效降低病死率，调节免疫功能，缩短病程，改善预后。

4 先安未受邪之地

依据中医“治未病”理论，姜春华先生“截断扭转”学说，在气分证时介入中药干预具有良好的阻断病情发展功效，是扭转病情的关键时期。脓毒症的发生发展符合外感热病的传变规律，在脓毒症的发展过程中，要把握“肺损而治节无能，殃及全身气机升降出入”“毒聚阳明，正邪对峙”“邪入少阳或邪伏募原”这3个病机转折点，把握病情变化和转归，提前干预，防止病情传遍出现危证，从而达到“治未病”的目的。

5 小结与展望

监测脓毒症机体免疫功能的变化及其转归是制定免疫调节治疗方案的基础及依据，但目前尚缺乏能应用于临床并综合评价整体免疫功能状态的指标体系。中医药是中国传统医疗的重要组成部分，越来越多的研究发现其在西医治疗效果不佳时有其独特的疗效，近年来，中医药被给予高度的关注。中医药多靶点的功效在免疫调节中有不可替代的作用，因此，要发挥中医药在脓毒症免疫调节中的作用。不少医家认为中医药在急危重症中发挥疗效甚轻，但已有许多临床试验证实中医药脓毒症免疫调节中取得显著疗效，在今后脓毒症的治疗中，中医药免疫调节成为一个新的研究方向，为治疗提供新的切入点。