基于计算机的医学影像后处理技术定位癫痫致痫灶研究进展

邓 刊，梁 栋，黄莉斐，肖焕辉，黄炳升，*

(1.深圳大学医学部生物医学工程学院，广东 深圳 518071；2.深圳大学总医院神经外科，广东 深圳 518071)

癫痫是一种慢性脑部疾病，以神经元过度放电导致反复、发作性和短暂的中枢神经系统功能失常为特征，是神经内科最常见的疾病之一。我国活动性癫痫患病率为4.6‰，年发病率约为30/10万[1]。药物难治性癫痫约占癫痫的30%～40%，在定位评估致痫灶(epileptogenic zone， EZ，指切除后达到彻底治愈癫痫所必须的最小范围皮层区域[2])和功能区后可采取外科手术治疗，其关键在于术前综合评估确定EZ和功能表达区[1]。临床上无创性定位评估EZ的手段包括症状学分析、结构神经影像学、功能神经影像学、发作间期和发作期头皮脑电图、脑磁图和神经心理评估等。综合分析上述检查结果可初步定位EZ，但未经术后效果验证，称为假定EZ(presumed epileptogenic zone， PEZ)；如果无创性评估无法得到一致结论，定位EZ困难或可疑EZ毗邻功能区，则须埋置颅内电极[1]进一步行有创性评估。

癫痫术后随访3～5年无复发率目前仅为44%～70%，且手术效果在不同医疗机构之间差异较大[3]。相当比例难治性癫痫患者常规MRI无法显示明显异常，称为MRI阴性癫痫。目前主要依赖医师人工解读医学图像，流程复杂、耗时，且主观性较强。基于计算机的医学影像后处理技术可量化、客观、精细地分析大脑结构和功能异常，减少医师主观经验差异造成的影响，从而有可能为定位癫痫尤其是MRI阴性癫痫的EZ提供有价值的信息[4]。

1 基于统计分析的医学影像后处理技术辅助定位EZ进展

应用统计学方法可检出影像中具有显著差异的区域，在一定程度上克服人工解读的缺点，目前已有多项研究基于MRI，应用统计分析方法对EZ进行定位。Huppertz等[5]比较局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia， FCD)患者与健康人群灰质、白质交界区域的MRI信号强度，生成连接图(junction map)和延展图(extension map)，以强化显示灰质-白质交界处异常，在72%的患者中发现灰白质边界模糊异常区；且基于这些参数图提出1种三维MRI分析方法，并发现84%的患者FCD病灶与MRI所示灰白质边界不清晰或异常存在关联，而16%为MRI阴性癫痫。2010年Wellmer等[6]报道1例MRI阴性难治性癫痫，通过上述方法发现其灰质-白质交界处存在异常折叠且模糊，患者术后无癫痫发作。类似研究[4,7-8]均表明利用该方法能够辅助检出MRI阴性FCD患者的EZ。

Colliot等[9]采用基于体素分析(voxel-based morphometry， VBM))方法发现78%的FCD患者局部脑区灰质密度增加。Thesen等[10]采用基于皮层形态学(surface-based morphometry， SBM)方法提取皮层厚度等多种特征，并将FCD患者的特征图与健康对照组进行比较，发现SBM检测敏感度为92%，特异度达96%，提示如能选取最优参数，SBM方法有助于提高细微皮质异常区域的检出率。

Widjaja等[11]对FCD患者进行DTI扫描，选择FA等多种特征，并应用VBM方法得到异常区，发现50%以上患者的白质异常区与EZ所在位置重合，表明可以通过DTI分析白质异常区来定位EZ。Kosior等[12]基于T2WI测量癫痫患者基于体素水平的弛豫时间，在MRI阴性癫痫患者中69%可见异常，定位EZ的敏感度达50%。

基于PET图像并运用统计分析方法亦可进行EZ定位。Didelot等[13]使用VBM分析颞叶癫痫患者的18F-4-(2'-甲氧基苯基)-1-[2'(N-2-吡啶基)-对氟苯甲酰氨基]-乙基-哌嗪{18F-4-(2'-methoxyphenyl)-1- [2'-(N-2-pyridinyl)-p-fluorobenzamido]-ethyl-piperazine,18F-MPPF}PET图像，发现以18F-MPPF活度异常下降定位EZ的敏感度为92%，特异度为88%，表明分析18F-MPPF PET图像有助于定位EZ。Vivash等[14]对颞叶癫痫患者进行PET扫描，采用ROI分析和统计参数图(statistical parametric mapping， SPM)方法进行分析，发现PET对定位EZ具有较高特异度(94%)和中等敏感度(68%)，且使用适宜的示踪剂可以降低假阳性率。Wang等[15]对药物难治性癫痫患者进行PET扫描，评价SPM方法和三维立体定向表面投影(three-dimensional stereotactic surface projection， 3D-SSP)方法定位EZ的价值，发现与临床医师人工阅片比较，2种方法均可提高EZ定位的准确率，但3D-SSP用于初步评估具有更高效率和可操作性，而SPM则适合用于高精度定位复杂病变。发作启动区(seizure onset zone， SOZ)是指癫痫临床发作起始的皮层区域[2]，其范围可能与EZ一致，准确定位SOZ对于避免癫痫发作和脑功能区损害至关重要[16]；如果术前评估EZ与SOZ，且手术切除最小区域包括SOZ，可有效防止癫痫发作。为此，有学者[17]应用影像后处理技术定位SOZ，以SPM分析方法对药物难治性癫痫患者的PET阴性图像加以评估，准确率为40%，表明SPM有助于在PET阴性图像中定位SOZ。

以基于单模态神经影像技术的统计方法分析图像不同特征，可有效辅助定位癫痫EZ，且与肉眼评估相比具有一定优势。但不同影像学技术各有特点，且癫痫患者脑异常往往细微而不确定，在某种模态下甚至可能呈阴性，使得基于单模态神经影像学技术的统计分析的准确性仍然不高；而多模态能够融合多种影像学技术，有利于定位EZ[18-19]。Pittau等[20]使用t检验分析局灶性癫痫同步脑电-功能MRI(electroencephalography-correlated functional MRI, EEG-fMRI)同步扫描中BOLD信号与发作间期癫痫放电的关系，发现与单独头皮脑电图(electroencephalography, EEG)相比，EEG-fMRI同步扫描在约50%患者中可获得更具体的EZ定位。Chen等[21]利用Meta分析探讨SPECT减影与MRI融合成像术(subtraction SPECT coregistered to MRI， SISCOM)定位与手术结果之间的关系，发现定位准确率为83.8%，表明SISCOM在定位EZ方面具有良好价值，尤其当MRI阴性时可以提供补充信息。Hu等[22]分别采用MRI形态学分析方法(即生成连接图和延展图)、PET与MRI配准和基于PET的SPM分析定位FCD患者的EZ，准确率分别为24.2%、90.9%和57.6%，联合应用3种方法则可达97%，表明PET/MRI定位MRI阴性FCD具有较高的准确率。

基于统计分析的医学影像后处理技术可提高影像学检查的阳性率，有助于定位EZ，尤其是结合多模态神经影像技术，可客观检测大脑结构和功能异常，与人工解读图像相比，能在一定程度上提高诊断可靠性和准确性。其主要缺陷：由于患者个体差异较大，很难根据一个简单的统计阈值对所有个体进行判断，因而假阳性问题比较明显；无法从大量临床病例中掌握规律，临床推广受限；不同模态信息间存在复杂的差别和联系，如何融合不同模态信息的统计结果是亟需解决的问题。

2 基于机器学习的医学影像后处理技术在癫痫EZ辅助定位中的进展

机器学习是人工智能的一个分支，通过设计算法令计算机自动完成数据分析以掌握规律(即“学习”)，并利用规律判断或预测未知数据。机器学习方法可通过不断“学习”来分析、掌握规律，也可完成多种信息的融合处理。近年来已有学者将机器学习方法用于分析神经影像，以完成EZ的定位。

Boerwinkle等[23]在静息态fMRI(resting state functional MRI， rs-fMRI)图像中使用独立主成分分析(independent component analysis， ICA，一种无监督学习方法)定位EZ，与颅内EEG检测的SOZ的一致性达到90%。Hunyadi等[24]基于fMRI提出一种基于ICA和级联最小二乘SVM分类器方法进行EZ定位，对EEG阴性患者的定位准确率、敏感度和特异度分别为51.6%、22%和92%。Hong等[25]应用MRI指标和Fisher线性判别(linear discriminant analysis， LDA)方法检测MRI阴性FCD Ⅱ型患者的EZ，敏感度为74%，特异度为100%。Ahmed等[26]结合MRI自动定量形态检测和机器学习方法检测FCD患者的EZ，准确率达86%。Azami等[27]基于T1WI提出一种基于一类支持向量机(one-class support vector machine， OC-SVM)分类器的机器学习方法，其检测难治性癫痫患者EZ的假阳性率低于SPM。以上研究均表明，机器学习结合单模态神经影像的图像处理技术可有效辅助定位MRI阴性癫痫患者的EZ，并具有较高准确率和特异度。

也有机器学习结合多模态神经影像用于定位EZ的报道。Tan等[28]结合MRI和PET特征，采用两步分类器(SVM分类器和基于图像块的分类器)方法对FCD患者进行检测，发现2种特征的检测效果均优于MRI单独作为特征的效果和人工阅片结果，敏感度为93%，高于后两者(82%和68%)。值得一提的是，Adler等[29]基于T1WI和FLAIR图像，并采用SBM方法提取22例FCD儿童患者和28名健康志愿者的多种特征，然后运用神经网络分类器进行分类，并用留一法交叉验证分类器的敏感度，发现其敏感度达73%，表明此方法可用于辅助识别抗药性小儿癫痫的微小病变和分析健康及异常皮质发育的结构。

综上所述，相对于统计分析定位EZ，机器学习方法 “学习”能力较强，可掌握与EZ定位相关的多模态信息规律，准确度更高，表明机器学习用于神经影像分析可辅助定位MRI阴性癫痫EZ。但目前相关研究报道相对较少，且多集中于MRI阴性癫痫中的FCD，对其他疾病的研究不足。目前尚无手段能精确测定EZ，需要结合症状学、脑电图和神经影像等多种信息综合评估定位EZ，具有一定复杂性，给机器学习分析带来了挑战。

3 小结与展望

目前基于统计分析和机器学习的医学影像后处理技术在辅助定位癫痫EZ方面取得了一定进展，并证明了相对于人工评估的优越性。深度学习能够更好地学习数据内在规律，检测图像异常更为敏感[30]，有望克服统计分析和机器学习等方法辅助定位EZ的局限性，提高定位准确性。现有基于医学影像后处理技术的EZ定位方法还有很大的提高空间，其面临的主要问题是：仅仅分析某单一模态图像，或仅专注于某一病理类型的癫痫，或缺乏临床数据的验证分析等。完整的EZ定位方法研究应结合多模态信息，并基于临床数据进行验证分析。无论是医学影像数据后处理分析还是深度学习，目的均在于提高影像学检查的阳性率，并结合癫痫外科术前评估的综合信息，提高EZ定位的精确性和手术疗效。