2型糖尿病肾病继发激素水平改变与骨质疏松症的研究进展

符 婷 柯亭羽*

（昆明医科大学第二附属医院内分泌科，云南 昆明 650101）

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量降低，骨组织微结构破坏，导致骨脆性增加、骨强度下降，易发生骨折为特征的全身性代谢骨病。有研究[1]报道2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿后即可伴发明显OP。2型糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）并发OP的机制复杂，其中随着病程进展，肾脏的合成、排泄、滤过等功能下降，导致体内多种激素水平出现不断变化，促进了OP的发病。该文就DN继发体内激素水平改变对成骨细胞（Osteoblast，OB）、破骨细胞（Osteoclasst，OC）的影响研究进展作一综述。

1 骨钙素（osteocalcin，BGP）

DN不同时期对BGP的影响目前尚存在争议，需进一步研究。多数研究[2]认为，DN可加重胰岛素抵抗，导致BGP水平降低。BGP水平降低时OB的活性状态下降，骨转换及骨矿化速度失衡[3]，另外BGP水平下降，BGP调节OC的趋化与分化，抑制异常的羟磷灰石结晶形成以及抑制生长软骨的矿化速率功能失衡，使骨吸收大于骨形成，促进了OP的发病[4]。

2 甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）

DN时钙磷代谢失衡，引起及加重继发性甲状旁腺功能亢进，PTH升高，刺激OC与OB的产生和成熟，进而促进钙吸收[5-6]，使骨钙释放入血，进一步加重骨量减少。过多的PTH会刺激OC的分化增殖，释放大量的IL-6。IL-6可刺激骨吸收，刺激骨髓多核细胞呈OC表型，使骨吸收大于骨形成，导致OP的发病[7]。

3 甲状腺激素（thyroid hormone，TH）

流行病学资料表明，DN时患者存在TH水平的改变[8]，5′-脱碘酶水平或活性降低，导致外周组织T4向T3转化减少，T3水平降低。DN时，由于低蛋白饮食及UAE增加，血清白蛋白明显低下，使TH结合球蛋白、结合前白蛋白降低，出现低T3、T4综合征。TH减少时，对OB及OC的刺激作用均减弱，骨转化减慢，骨矿化周期延长，且功能性OB数目减少，血清BGP降低，OC活性也降低，骨吸收速度减慢，引起低转化型OP[9]。

4 雌激素（estrogen，E2）

DN患者常合并性腺功能减退，是导致老年糖尿病相关性OP的重要因素。血清E2与其受体α结合后，通过Wnt信号促进间质祖细胞分化成OB，通过增加骨保护素/细胞核因κB受体活化因子配基比值，抑制OC的生成[10]。E2能抑制IL-1、IL-6、TNF-α等多种促进OC活性的细胞因子的分泌，从而抑制骨吸收作用[11-12]，E2缺乏时，上述细胞因子产生增加，转化生长因子-β、IL-12、IL-18等抑制OC形成的细胞因子产生减少，使骨吸收增强而发生OP。

5 血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）

Diaz研究表明DN患者中48.9%患者维生素D缺乏，36.6%患者维生素D不足[13]。现研究证实维生素D可降低肾素基因启动因子的活性，抑制肾素的表达，从而降低RAS系统活性[14-15]，继而减少血管紧张素的形成。AngⅡ作为RAS系统的主要活性物质，对骨代谢的调控发挥着重要的作用[16]。Hagiwara等[17]研究发现，AngⅡ下调OB护骨素mRNA水平，并抑制ALP活性，vonKosa染色结果表明，AngⅡ（1×10-7mol）显著减少矿化结节数和矿化总面积，降低细胞内及间质层的钙含量，从而抑制OB的分化以及矿化能力。体内外实验证实AngⅡ可提高OB分泌血管内皮生长因子（VEGF），从而实现对OC的生成、成熟、分化的调控[18]。AngⅡ还可通过ERKl/2和cAMP信号通路促进OB分泌IL-6，间接调控OB，直接刺激骨吸收[19]。此外AngⅡ促进OB合成分泌核因子κB受体，间接作用于OC，加速骨量丢失，同时可分泌护骨素来调控OC的成熟[20]。因此高水平AngⅡ促进OP的发病。

6 瘦素（leptin）

瘦素约80%经肾脏清除，在肾小球以原形滤过。糖尿病患者肾功能受损影响瘦素的清除引起其浓度增高。瘦素与其受体结合发挥作用，瘦素对骨的影响可能是：①wong等[21]研究发现，瘦素作用于下丘脑弓状核神经元细胞，降低神经肽Y mRNA的转录，通过OB上的神经肽Y受体抑制OB分化，影响骨密度。②瘦素可与人骨髓基质细胞hMS2-12表达的瘦素受体结合，可提高其向OB分化，抑制其向OC、脂肪细胞分化，从而影响其骨代谢[22]。目前关于瘦素对骨代谢的影响结果仍存在争议，部分研究结果提示瘦素对预防OP有保护作用，但也有部分研究未发现类似的阳性结果，其可能与年龄、性别、骨骼状态有关。

7 脂联素（adiponectin，AdipoQ）

Ran等[23]研究发现，DN患者血清AdipoQ水平随着尿白蛋白排泄率的增加而升高。Luo等[24]在以体外培养人OB的实验对象中发现，可能由于骨代谢的相互耦联特性，AdipoQ促进OC的增殖同时亦可促进OC的增殖和分化，但对OC作用更明显，从而表现出AdipoQ水平与骨密度呈负相关。

8 胰高血糖素样肽-1（glueagon like peptide-1，GLP-1）

GLP-1是人体内的一类肠源性激素，是DN的保护性激素，GLP-1分泌缺乏和DN的发生有关系。Nauck等[25]指出，DN患者GLP-1分泌受损。Ma等[26]的研究发现，DPP4抑制剂能够上调OB特异性转录因子Runx2的基因表达，抑制PPAR-γ的基因表达，因而OB数量增加，OC数量减少。Meng等[27]利用废用性骨丢失大鼠模型研究发现，GLP-1R表达于骨髓基细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs），GLP-1与BMSCs的GLP-1R结合，通过调节PKA/β-catenin及PKA/PI3K/AKT/GSK3b信号通路促进BMSCs向OB分化，并抑制其向脂肪系细胞分化。由此我们可认为GLP-1减少对OP发病有一定的促进作用。

9 胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）

IGF-1是一种肽类激素，肾脏不仅合成IGF-1，而且降解IGF-1[28]，目前关于DN时血清IGF-1水平改变的研究结果不一，有研究认为DN时血清IGF-1水平下降，是由于肝脏对GH的抵抗所致[29]。最近研究表明体内IGF-1水平改变影响骨代谢，可能会导致骨质疏松[30]。IGF-1参与骨代谢的机制可能为：①IGF-1和OB表面受体结合后，使胶原蛋白合成增加，同时抑制OC中胶原酶的产生，并酸化骨原细胞和骨基质，利于骨矿化沉积[31]。②IGF-1与OC表面受体结合，直接作用于OC，IGF-1还可以通过诱导RANK-L合成，促进OC的产生[32]。③IGF-1可以促进VEGF在OB中的表达与合成，VEGF促进新生血管的形成，为骨的生长和形成提供必要的生长条件，从而间接促进骨的形成。目前也有研究证明低水平的IGF-1可以造成BGP降低，升高TRACP-5b，从而造成骨密度的下降，而高水平IGF-1可能调节成熟OB的转录因子，促进成骨祖细胞分化为成熟的OB[33]。

10 总结与展望

目前DN继发体内激素水平改变对骨细胞影响的研究已取得了一定的成果，但由于其相关影响因素复杂，DN时BGP、GLP-1、IGF-1的改变结论不一，需进一步研究。另外高水平的PTH、AngⅡ、AdipoQ及低水平的E2、TH、BGP、GLP-1、IGF-1对骨质疏松有一定的促进作用，可为DN并发OP的早期预防、早期诊治，临床用药及药物开发提供新的依据。