双膦酸盐防治骨质疏松性骨折的研究进展

柯呈辉 何立江 吴文华*

1．福建医科大学，福建 福州350122

2．福建医科大学附属第二医院骨科，福建泉州362000

1 骨质疏松性骨折

1.1 流行病学

随着人们生活水平和科学水平的提高，人均寿命逐渐延长，老年人口不断增加，致使全球老龄化社会到来［1］。作为中老年退行性疾病之一的骨质疏松症(osteoporosis，OP)及其所引起的并发症之一骨折已成为一个备受关注的社会问题［1］。中国人口老龄化渐趋严重，其OP现状显得尤为严重。2009年国际骨质疏松基金会的综合性研究报告显示，中国的OP或低骨密度患者2020年将达到2.866亿，2050年更上升到5.333亿。为医治其并发症的髋部骨折，全国医疗支出2020年将达到850亿元人民币，2050年更将达到1.8万亿元［2］。而世界上其他国家的现状也不容乐观。相关研究表明，2008年美国的男性骨质疏松性骨折(osteiporotic fracture，OPF)的患者约为 10 万例［3］。

1.2 种类和现状

OPF的常见部位包括胸腰部椎体、髋部(股骨近端)、腕部(桡骨远端)、肱骨近端等。我国OPF的诊疗现状特点可以总结为:诊断率低、治疗率低、治疗依从性和规范性低［4］。中华医学会骨科学分会骨质疏松学组［5］、庄明［6］、黄公怡［7-8］、罗文正等［9］均认为OPF治疗的难点在于:(1)绝大部分患者年龄偏高，全身健康状况衰退，伴随症状较多;(2)免疫功效低下，机体代偿功能相对偏低，骨折及外科治疗的并发症发生率高，增加了医治的复杂性与风险性;(3)骨质量差，粉碎性骨折多见，不易达到牢固固定;(4)骨折愈合时间迟缓，负重时间延迟，患者的体能和肢体功能康复均缓慢;(5)再骨折的发生率较高。目前，美国FDA批准的用于治疗OP的药物包含双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)类药物、雌激素、雷洛昔芬、鲑鱼降钙素和特立帕肽等。在所有可用于治疗OP的药物中，BPs类药物对于羟基磷灰石的高亲和力使其不仅在治疗OP具有潜在的价值，且在OPF的防治中同样具有良好的前景。在预防OPF方面，宋超伟等［10］研究认为，目前临床应用BPs类药物可以使脊椎骨折发生率降低40%～70%，髋部骨折发生率降低 40% ～50%［11］。在治疗方面，规范的BPs类药物治疗也可在短期内对于骨折的愈合起到积极的影响［12］。BPs类药物能够在骨折愈合的修复阶段增加骨痂和骨小梁体积以及骨矿物质含量(bonemineralcontent，BMC)［13－15］，增加愈合组织的体积，促进愈合组织的生长和发育。而在OPF行植入物治疗中，BPs类药物也起到积极的作用。例如，已经发现短期内全身使用唑来膦酸可增强去卵巢大鼠体内植入物的稳定性［16-17］。甚至有学者将BPs类药物结合到植入物表面的涂层上进行局部递送，结果显示植入物的稳定性也明显提高［18-21］。然而，来自动物和人体研究的证据支持BPs类药物治疗不会影响骨折愈合的速度，但可能影响愈合组织的重塑。这一观点主要体现在长期使用BPs类药物治疗过程中，即长期使用BPs类药物有潜在的严重抑制骨转换的风险，可能会矛盾地削弱骨的重塑能力，最终导致微损伤的积累和骨韧性的降低及脆性的增加［22-29］，进而导致新发骨折出现。这个问题不禁引起了人们的思考:双膦酸盐长期使用预防继发性骨折的疗效是否掩盖了与使用双膦酸盐相关的骨折愈合障碍风险，最终引发非典型性骨折的出现?

2 双膦酸盐类药物

2.1 流行病学和药物作用

BPs类药物最早由Fleisch等于20世纪60年代最早发现，BPs的基本结构主要是一个中心碳原子和两个膦酸基团［30］。双膦酸盐的“P－C－P”分子结构在人体内其他化学物质的作用下稳定表达。目前在分子方面的研究发现，Leu等［31］经过研究发现该结构对骨质中的羟基膦灰石结晶(HA)表现出较高的亲和度，在酶的催化下该结构与钙离子结合并吸附在骨无机质表面，起到降低破骨细胞活性、诱导破骨细胞凋亡过程的作用，抑制骨吸收过程，进而打破骨转化平衡，相对地促进骨形成过程。此外，Romanello等［32］发现 BPs还能促进成骨细胞的增殖、分化、成熟的进程。而在药效学发展方面，BPs类药物可分为三代。第一代系膦酸基团侧链不含氮的BPs类药物，如依替膦酸钠等，其发挥作用主要是通过抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性和在破骨细胞表面代谢生成有毒物质进而抑制其活性;第二代BPs类药物主要是膦酸基团侧链含氮基，如阿仑膦酸钠等;第三代BPs类药物膦酸基团侧链为含氮异环型，目前主要有伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠等。其中第二、三代BPs类药物主要是通过抑制促进破骨细胞的形成、分化成熟及凋亡过程的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)形成来起作用的。总结相关研究可得出结论，BPs类药物的主要作用包括加速成骨细胞的分化和成熟的进程，抑制破骨细胞的转化形成和其溶骨的生物活性的表达，诱导破骨细胞凋亡过程等3个方面。这3个方面的作用是互相影响、互相促进的。

2.2 相关研究

在相关基础实验研究中，Amanat等［33］在建立大鼠闭合性骨折模型中发现，在骨折不同时段给予大鼠BPs类药物处理，实验结果显示大鼠的骨骼矿物质含量显著增加，提示BPs药物在骨折的愈合过程中可显著提高大鼠骨折部位的矿物质含量。Amsnst等［34］认为不同的BPs药物剂量不仅显著提高大鼠骨折部位的矿物质含量，且不同的给药时间也会影响骨痂组织生长的结构特点，其在建立闭合性骨折愈合的大鼠模型实验中，在骨折后第0、1或2周单次剂量的唑来膦酸显著增加骨折部位的骨密度和愈合骨折的强度，而延迟给药(断裂后1或2周)与断裂时给药相比显示出更加优越的结果。这些研究都进一步说明BPs类药物在OPF早期愈合过程中的积极作用。事实上，急性骨折后开始BPs类药物治疗似乎并没有延缓骨折愈合过程，而开始治疗的时机似乎并未影响这种可能的延迟［35-38］。而对于BPs类药物更加详细的相关研究中发现，患者对于第一代BPs类药物耐受性较好，口服药物时胃肠道反应较明显，周期性使用有利于骨矿化。但是长期服用反而会出现抑制骨矿化的作用，进而可能诱发骨折发生，更严重的导致骨坏死，目前临床上已经很少使用。而患者对于第二、三代BPs类药物的耐受性最好，毒副作用较小，安全性更高，抗骨质吸收作用最强，临床应用更加方便，但却存在长期服用的潜在危险性的可能。其潜在危险性主要体现在长期使用BPs类药物抗骨质疏松治疗过程中，OPF的发生率有所下降，但非典型性骨折的发生率却有所增加［39-42］。早在 2005 年，Odvina 等［43］报道了 9例在阿仑膦酸盐治疗达8年后出现自发性非椎体骨折的患者，其中6例患者的骨折愈合受损，作者认为这些骨折是过度的抑制骨转换。而Katerina等［44］对4例发生股骨应力性骨折的妇女进行回顾性研究中发现，所有患者存在持续应用阿仑膦酸盐5年的情况。所以该学者大胆假设:长期持续应用阿仑膦酸盐可能是导致股骨应力性骨折(即非典型性骨折)的一个危险因素。

2.3 非典型骨折

非典型骨折是一种罕见的无创伤性或极小创伤性股骨骨折，主要为转子下骨折和股骨干骨折。2013年，美国骨与矿物研究学会特别工作组制定了非典型股骨骨折的修订案例定义［45］。其定义为:股骨干骨折是骨折位置从股骨干向两侧远端延伸，到达小转子和肱骨髁上突出近端，这是目前全球唯一规定的标准。且该骨折类型存在5个主要特征，至少有5个主要特征中的4个存在，即为非典型性骨折。其主要特征有:在创伤最小或没有创伤的情况下出现;骨折线起源于外侧皮质并且在其方向上基本上是横向的(尽管它在穿过股骨的内侧继续进展时可能变得倾斜);完全骨折时，骨折线延伸穿过两个皮质;不完全骨折仅涉及外侧皮质;非粉碎或微创粉碎性骨折时，骨折部位存在局部骨膜或骨外侧皮质内骨膜增厚。非典型性骨折往往是双侧同时发生［46-52］，在骨折固定后趋于联合［49-50，53］。经过多数研究表明，非典型性骨折的患者较典型性骨折患者年轻［52，54-57］。部分患者可出现相关部位前驱疼痛症状。前驱症状可以作为诊断长期使用BPs类药物相关的即将发生骨折的指标［19］。然而，目前前驱症状与这些骨折愈合时间之间的关系数据有限。此外，时间更长的前驱症状是否与包括骨皮质厚度的增加等放射学特征的变化有关，目前尚不确定。而在非典型性骨折的发生时间窗口相关研究中表明，使用BPs类药物5年后，非典型骨折的风险增加［22-23，46］。其他一些研究发现骨折风险随着使用BPs类药物持续时间的延长而增加或者5年后没有额外的临床获益。但是目前相关研究表明全球范围内BPs类药物的平均使用时间为6年，这就表明目前医学界可能尚不清楚BPs类药物的最佳用药时间，甚至是停药时间。

2.4 其他

此外，目前相关研究也发现长期规律口服BPs类药物可能引发骨坏死。这方面的影响可能与BPs类药物具有较强的抑制破骨细胞活性和可能影响骨血管生成有关［58］。

总结目前相关研究，它们研究结果的分歧是一致的:长期规律口服BPs类药物，可能反而起到抑制骨矿化的作用，诱发骨折发生，甚至引起骨坏死，至少目前医学界对于BPs类药物的用药时间尚不明确。而这也明确了以后可能的研究重点，即BPs类药物对于OPF防治过程中，长期使用的有效性和安全性。

3 结语及展望

OP是一种多发的全身性疾病，可发生于不同性别、年龄和部位，其最严重的并发症是骨折。而OPF防治的重点在于OP的干预治疗。在一系列干预治疗中，BPs类药物作为一线药物广泛应用。许多学者对BPs类药物和OPF的防治相关性做了大量研究，大多数证据仍表明BPs类药物对于OPF的防治具有中性的甚至积极的影响。当然，目前BPs类药物的作用机制仍有待继续研究，进一步明确其药理作用，继而研发出药效更佳、安全性更高的BPs类药物。而且也要求更多的学者进一步深入研究BPs类药物的用药时间窗，这需要大量的临床和实验室证据来支持，而这也将更好地为OPF的防治提供更好的临床指导。