甲状旁腺激素(1-34)和阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症合并类风湿关节炎疗效的对比研究

赵继荣 王国慧 赵宁

甘肃省中医院脊柱骨科，甘肃兰州730050

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种炎症性疾病，其中肢体的关节炎引起显著的功能障碍。导致骨质疏松症的全身骨质流失是RA的关节外表现之一［1］，可能导致脆性骨折的发生，进一步增加了疾病的负担。RA患者大部分为中老年女性，意味着RA患者经常伴有骨质疏松症并且可能遭受脆性骨折。因此，除RA治疗外，RA患者通常还需要治疗骨质疏松症。抗重吸收剂，如双膦酸盐(bisphosphonates，BP)，对骨矿物质具有高亲和力，并抑制破骨细胞引导的骨吸收［2］，使绝经后骨质疏松症女性的骨折风险降低已得到明确证实［3］。一些报道显示，BP对炎性风湿病患者的骨密度(bone mineral density，BMD)有正面影响［4］。因此，BP 可以用于预防RA患者的脆性骨折。每日给予甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)(1-34)(特立帕肽)通过增加骨形成和骨强度降低骨质疏松性椎体骨折的风险［5］。特立帕肽已被批准用于治疗严重的骨质疏松症。以前的数据支持使用特立帕肽治疗骨质疏松症的RA患者，预计这将是有益的［6］。然而，特立帕肽主要用于因BP治疗失败或因BP而产生不良反应的患者，并且特立帕肽的治疗费用高于其他药物。此外，之前的一些报道还表明特立帕肽对骨折愈合有积极作用［7］。这些报告表明特立帕肽也被用作骨折治疗。因此，需要考虑针对患有骨质疏松症的RA患者的治疗策略，然而，较少研究报道特立帕肽治疗骨质疏松症RA患者的临床研究。因此，该前瞻性研究的目的是检查特立帕肽和阿仑膦酸钠(alendronate，ALN)治疗对汉族骨质疏松症RA患者的骨密度和骨转换指标的影响。

1 材料和方法

1.1 一般临床资料

本研究选取于2017年2月至2017年11月在我院就诊诊断为骨质疏松症合并RA的绝经后女性患者。纳入标准:未接受过骨质疏松症治疗的年龄在50岁或以上的RA绝经后妇女;首次接受每日特立帕肽或阿仑膦酸钠抗骨质疏松治疗;所有患者均符合中华医学会风湿病学会分类标准，他们在本研究之前接受了抗风湿药物治疗;且患者被诊断为合并骨质疏松症即腰椎或者髋部的BMD≤-2.5 SD。排除标准:其他炎症性疾病患者，既往治疗骨质疏松症，Steinbrocker分级 4 级患者［8］，严重肾功能不全或肝功能障碍，以及之前的脊柱或髋关节手术均被排除在外。38例患者接受6个月的特立帕肽治疗(PTH组)，60例患者接受6个月的阿仑膦酸钠治疗(ALN组)。在整个研究中，没有患者接受钙或维生素D的补充。参与本研究者均知情并签署知情同意书，并经我院伦理委员会批准。

1.2 检测指标

对血清总前胶原I型N末端前肽(总-PINP)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)和羧化不全骨钙素(ucOC)，以及腰椎骨密度(L1-L4)、左侧股骨颈和左侧全髋部进行检测;骨密度采用美国诺兰德公司生产的XR-600双能X线骨密度仪在治疗前和治疗后6个月时进行测量。基于红细胞沉降率(DAS28-ESR)和简化疾病活动指数(SDAI)评分被用于评估RA疾病活动情况［9］。同时记录RA药物治疗情况如甲氨蝶呤(MTX)、糖皮质激素(PSL)、生物改善疾病抗风湿药(bDMARD)和其他常规合成改善疾病抗风湿药(csDMARDs)的使用情况。

1.3 统计学分析

所有数据使用SPSS 22.0软件进行统计分析。结果报告为均数±标准偏差(SD)。卡方检验或Fisher精确检验用于两组间分类变量的比较，Mann-Whitney U检验用于评估连续变量。使用Wilcoxon符号秩检验或McNemar’s T检验评估治疗前后的差异。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

共有78例患者完成了6个月的随访。共有20例患者停止了该研究，其中11例在PTH组，9名在ZOL组。患者的临床特征如表1所示。年龄、身高、体重、体质量指数(body mass index，BMI)、T评分、BMD、骨转换标志物和先前脆性骨折的百分比差异无统计学意义(P＞0.05)。这两组之间的疾病持续时间、疾病活动和RA的医疗状况差异无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

表1 两组患者的基线特征比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

表2 两组患者RA的基线特征Table 2 Baseline characteristics of RA in the two groups

先前糖皮质激素治疗的平均持续时间在各组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。研究了DAS28-ESR、SDAI以及基线、治疗 6个月 MTX、PSL、bDMARD和csDMARD的使用情况，这些参数显示在治疗前和治疗6个月后差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3显示了总-PINP、TRACP-5b和ucOC以及BMD的血清水平的变化。在PTH组中，从治疗前到治疗6个月后所有骨转换标志物均显著增加(P＜0.05)。另一方面，从治疗前到治疗后6个月时总PINP和TRACP-5b显著降低(P＜0.05)。在ALN组中，与治疗前相比，治疗6个月后所有骨转换标志物均显著降低(P＜0.05)。从治疗前到治疗6个月后，两组的脊柱骨密度均显著增加(P＜0.05)。PTH组从治疗前到治疗6个月，股骨颈BMD显著增加(P＜0.05)。与治疗前相比，两组治疗6个月时的总髋BMD显著增加(P＜0.05)。

表4显示了从治疗前到治疗6个月的总PINP、TRACP-5b和ucOC以及BMD的血清水平的平均百分比变化。在治疗6个月时，总PINP、TRACP-5b和ucOC显示PTH组的百分比变化显著高于ALN组(P＜0.05)。两组间治疗6个月时腰椎骨密度和股骨及髋部的平均百分比变化差异无统计学意义(P＞0.05)。在该研究过程中没有受试者出现任何骨折。

表3 PTH组和ALN组患者治疗前和治疗6个月后的骨转换标志物和BMD变化Table 3 Changes of bone turnover markers and BMD in PTH group and ALN group before and 6 months after treatment

表4 PTH组和ALN组患者中治疗6个月时骨转换标志物和BMD的平均百分比变化Table 4 Mean percentage change in bone turnover markers and BMD at 6 months in the PTH and ALN groups

3 讨论

本研究首次评估了汉族RA骨质疏松症患者短期使用特立帕肽的疗效。之前的一项研究报告了使用特立帕肽治疗RA患者18个月的结果显示髋部BMD的增加最为明显［10］。另一项研究报告了特立帕肽与阿仑膦酸钠对糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者BMD的效果和脊椎骨折的发生率影响，其中46%患有RA［11］。与阿仑膦酸钠组相比，用特立帕肽治疗36个月的GIOP患者的BMD显著增加，并且新发椎体骨折的发生率明显降低。这些数据表明特立帕肽可用于治疗患有骨质疏松症合并RA患者。然而，没有报道检查短期特立帕肽的使用是否对RA合并骨质疏松症有用。在本研究中，与治疗前相比，在骨质疏松症合并RA患者中使用6个月的特立帕肽显著增加了腰椎的BMD，并且与该基线相比，该增加的平均百分比变化显然更高。

一般而言，RA的病程与局部和全身骨损伤的程度之间存在正相关关系，即累积增加的疾病活动与全身性骨丢失密切相关。因此，用改善疾病的抗风湿药物(DMARDs)治疗是非常重要的，不仅可以改善疾病活动，而且可以预防全身性骨丢失。一些研究表明，bDMARD治疗大多数与MTX联合治疗，可以防止全身骨质流失和骨质量受损［12］。本研究中的所有受试者均接受了某种类型的bDMARD治疗，使用bDMARDs的患者百分比在PTH组较高，ALN组较低。尽管在PTH组中使用bDMARD略高但不显著，但认为bDMARDs的使用对BMD和骨转换的变化几乎没有影响，因为在观察期间bDMARDs没有变化。此外，之前的报道表明，bDMARDs的使用的疾病控制没有增加，但是可以防止髋、脊柱和/或手的BMD降低［12］。糖皮质激素的使用也可能影响目前的结果。据报道，每天服用超过5 mg泼尼松龙或皮质类固醇类似物治疗可降低BMD，并导致治疗期间骨折风险迅速增加［13］。在该研究中，ALN组的PSL剂量略高，但不显著。另一方面，PTH组中有较多的患者使用PSL，因为他们的疾病活动略高。总之，PSL的作用似乎在本研究中受到限制。因此，本研究在RA患者中的结果显示短期使用特立帕肽对脊柱BMD的影响显著高于阿仑膦酸钠。

6个月给予特立帕肽对RA患者的脊柱骨密度具有如此大的影响的原因尚不清楚。以前的研究表明，特立帕肽比双膦酸盐更有效地预防激素导致的骨质疏松症，包括RA患者。有研究报道，对于患有激素导致的骨质疏松症男性，特立帕肽使用患者的骨强度显著高于利塞膦酸盐治疗组［14］。这些报告表明，使用特立帕肽治疗继发性骨质疏松症可能导致BMD增加高于使用双膦酸盐。至于治疗时期，6个月的特立帕肽和6个月的阿仑膦酸钠均成功地增加了腰椎和髋部骨密度。在治疗6个月，所有骨转换标志物都增加。这些变化可能是有效的并且导致PTH组中BMD的显著增加，而ALN组具有显著降低这些标志物的作用。短期使用特立帕肽的另一个优点是患者能够在骨折发展后使用这种药物。在动物骨折模型中研究了特立帕肽对骨折生理愈合的影响［15］。例如，特立帕肽对股骨骨折的积极作用已经在猴子中得到证实［15］，其中特立帕肽导致愈合过程，愈伤组织较少，矿化度较高，机械性能较好。据报道，在人类研究中，特立帕肽可以促进骨折患者的骨愈合，延迟愈合或不愈合;一项随机临床试验表明，特立帕肽可以加速绝经后妇女桡骨远端骨折的愈合［16］。

一些RA患者有几种发生骨质疏松症的风险因素，如长期活动性疾病、不动和功能减退，以及频繁使用糖皮质激素治疗［17］。因此，这些RA患者可能需要治疗骨质疏松症的策略，例如用特立帕肽短期治疗以预防脆性骨折。此外，这种针对RA骨质疏松症的短期治疗策略可能会降低特立帕肽的高治疗成本。这项研究有几个局限性。首先，每组中的受试者数量很少，因此这些数据的比较可能受到数量偏差的影响，特别是对于使用bDMARD和糖皮质激素的百分比。尽管两组之间bDMARDs和PSL的使用百分比没有显著差异，但如上所述，在这些组之间的比较中可能会出现一些条件偏差。其次，这项研究不是随机对照试验，因此，选择偏倚可能是结果的一个因素。第三，6个月的观察期很短，长期疗效仍然未知。最后，本研究中的所有受试者在6个月治疗期间均无临床骨折史。因此，本研究未分析这些患者的骨折风险降低。为了阐明这些观点，需要进行长期、大规模的人口研究。

总之，根据治疗的临床效果，6个月的特立帕肽给药对骨质疏松合并RA患者BMD和骨转换标志物影响显著。