抗精神病药在精神分裂症表观遗传调控中的研究进展☆

张中华 庾光丹 肖岚

* 中国人民解放军第九十一中心医院 全军精神疾病防治研究所（焦作 454003）

△ 陆军军医大学（原第三军医大学）组织胚胎学教研室，重庆市神经生物学重点实验室

精神分裂症是受基因和环境因素双重影响的复杂精神疾病。精神分裂症易感基因的遗传缺陷和表观遗传调控分子相互作用可导致疾病发生。目前已知表观遗传调控紊乱主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰异常以及微小RNA（microRNA，miRNA）表达失调等。理论上，表观遗传修饰具有动态性和可逆性。因此，抗精神病药作为精神分裂症的主要治疗手段，可能通过调节易感基因的表观遗传修饰来改善精神分裂症。目前，临床和动物实验研究发现，抗精神病药可改变基因的表观遗传修饰状态[1]。本文总结精神分裂症患者的表观遗传学变化及抗精神病药对表观遗传调控的影响，旨在讨论药物和疾病对表观遗传的共同影响，为进一步理解精神分裂症患者表观遗传调控异常提供理论支持。

1 精神分裂症遗传缺陷与表观遗传调控

精神分裂症是一种严重的精神疾病，症状通常表现为妄想和幻觉等阳性症状，情感淡漠和言语贫乏等阴性症状，以及认知功能缺陷。目前，研究发现抗精神病药可以显著改善这些症状[2]。然而，解析精神分裂症的病因和发病机制，开发更有效和可接受的治疗方法仍然是现代医学面临的严峻挑战。近年来，越来越多研究不断鉴定出大量精神分裂症易感基因[3]。最新全基因组关联研究进一步发现超过100个不同的精神分裂症相关遗传位点[4]。此外，基因组分析以及外显子测序研究还鉴定出一些罕见的单核苷酸多态性、拷贝数多态性和DNA片段插入/缺失[5]。这些结果充分证明：遗传缺陷是精神分裂症发生的重要原因之一。

然而，DNA水平的遗传缺陷如何导致疾病发生呢？以基因单核苷酸多态性为例，如果基因错义突变发生在基因编码区，那么这样的突变可能影响蛋白结构和功能。如果错义突变导致终止密码插入或者破坏基因选择性剪切位点，则会造成非常严重的影响[6]。如果突变发生在顺式作用元件上（启动子、增强子），则可能改变染色质上转录因子的结合位点，进而影响染色质的可及性和基因的转录调控[7]。因此，遗传缺陷可能通过与表观遗传调控的协同作用导致病理改变。

2 精神分裂症相关的表观遗传改变

精神分裂症发生与易感基因的表观调控紊乱密切关联，其中易感基因的表观遗传调控方式主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰异常以及miRNA表达失调等。首先，DNA甲基化受一系列DNA甲基转移酶和去甲基酶调控。研究参与调控DNA甲基化的酶中，有的具有精神分裂症相关遗传突变，例如DNA甲基转移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）[8]； 而有的酶在精神分裂症患者脑内出现表达异常，例如5-甲基胞嘧啶四环素双加氧酶 1（tet methylcytosine dioxygenase 1，TET1）[9]。 而且，精神分裂症患者脑内存在大量易感基因的DNA甲基化异常[10]。这提示精神分裂症易感基因的DNA甲基化异常与精神分裂症发生密切相关。其次，组蛋白修饰包括磷酸化、泛素化、乙酰化和去乙酰化、甲基化和去甲基化等。研究发现大量精神分裂症易感基因启动子区组蛋白修饰（乙酰化）出现显著异常[11]。最新的正电子成像（positron emission tomography，PET）结果显示，精神分裂症患者多个脑区中组蛋白去乙酰化酶表达异常[12]，提示脑内组蛋白修饰异常与精神分裂症发生密切相关。最后，大量miRNA表达失调也是精神分裂症的重要特点[13]。由于miRNA对大脑神经突触连接的重要调控作用[14]，miRNA失调对精神分裂症发生具有重要影响。

3 抗精神病药与精神分裂症表观遗传修饰

目前的抗精神病药主要可改善精神分裂症阳性症状，包括妄想、幻觉和思维紊乱。这些抗精神病药大多为多巴胺 2 型受体（dopamine receptor D2，DRD2）的拮抗剂，对其他类型受体（如5-羟色胺受体等）也具有不同作用。抗精神病药作为主要治疗手段已有超过50年的历史，但是由于精神分裂症患者病理生理情况不同以及遗传缺陷的巨大差异，目前抗精神病药的发展仍然面临巨大挑战。

表观遗传修饰具有很高的动态可逆性，这为使用抗精神病药干预疾病发生发展过程中表观遗传调控紊乱提供了很好的机会。近年来，大量药物表观遗传学研究揭示了药物对表观遗传调控的作用以及不同患者对药物反应的差异性。越来越多动物模型和临床研究发现，第一代抗精神病药（如氟哌啶醇等）和第二代抗精神病药（如氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平等）都可以调控表观遗传修饰的状态[1]。

3.1 抗精神病药与DNA甲基化最近的研究发现抗精神病药可以改变精神分裂症易感基因启动子区域的DNA甲基化水平[15]。然而，精神分裂症患者脑内DNA甲基化修饰与抗精神病药作用是双向的调控关系：一方面抗精神病药可以改变易感基因的DNA甲基化水平；另一方面，精神分裂症发病所致的DNA甲基化异常可影响抗精神病药治疗效果[16]。就抗精神病药对易感基因的DNA甲基化影响而言，研究发现抗精神病药可调控某些特殊精神分裂症易感基因的DNA甲基化，这些基因广泛涉及5-羟色胺能、多巴胺能、γ-氨基丁酸能系统[17]。例如，喹硫平可降低5-羟色胺转运体基因（Slc6a4）启动子区域的甲基化水平[18]；奥氮平可显著增加参与多巴胺转运、代谢和受体结合相关功能的17个基因启动子区甲基化水平[19]；氯氮平可降低Reln、Gad1和Bdnf等基因的启动子区甲基化水平[15]。研究发现抗精神病药还可通过改变DNA甲基化修饰酶 （如DNA甲基转移酶）的表达量，导致大量基因过度甲基化[20]。另外，研究发现患者唾液和外周血中DNA甲基化水平与大脑DNA甲基化水平密切关联[21]，因此，患者唾液和外周血液样本为研究DNA甲基化提供了很好的切入点。研究发现氟哌啶醇可以导致精神分裂症患者外周血白细胞整体DNA甲基化水平增加[22]，提示外周血中DNA甲基化改变也可能指示抗精神病药反应。

3.2 抗精神病药与组蛋白修饰研究发现第一代抗精神病药中，氟哌啶醇可以增加纹状体区组蛋白3的磷酸化水平，促进基因转录[23]；舒必利可以增加小鼠前额叶皮质中Reln和Gad67基因启动子区组蛋白H3的乙酰化水平[24]。而第二代抗精神病药中，氯氮平可以增加小鼠前额叶皮质和纹状体中Gad67基因启动子区组蛋白乙酰化和甲基化，最终激活Gad67转录[25]；氯氮平还可以上调小鼠前额叶皮质和海马中组蛋白甲基转移酶的表达[26]。此外，长期使用第二代抗精神病药可选择性地上调人和小鼠前额叶皮质中Hdac2基因的表达[27]，而Hdac2基因可调控代谢型谷氨酸受体。有研究报道，第二代抗精神病药可以通过降低mGlu2基因启动子区的组蛋白乙酰化水平，进而下调mGlu2表达[28]。这些结果提示抗精神病药对精神分裂症患者脑内相关易感基因的组蛋白修饰具有显著影响。

3.3 抗精神病药与miRNA研究发现第一代抗精神病药氟哌啶醇可以上调精神分裂症患者脑内miR-199a、miR-346和miR-128a表达水平[29]。而第二代抗精神病药（如奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮）可以下调miR-181b的表达，并且这些药物对miR-181b的下调作用与精神分裂症阴性症状改善显著关联[30]。此外，Pharmaco-miR在线数据库主要用于分析miRNA表达和抗精神病药功能。最近的研究利用这一数据库系统比较精神分裂症患者脑内表达失调的miRNA和受抗精神病药调控的miRNA发现，精神分裂症患者脑内异常表达的miRNA，同时也受抗精神病药调控[31]。而且，研究发现这些受抗精神病药（氟哌啶醇、奥氮平和氯氮平）调控的miRNA可能通过其下游的靶mRNA介导药物效果[32]。此外，奥氮平和氯氮平所调控的miRNA下游靶mRNA大量富集在营养代谢性疾病中[33]，提示这类抗精神病药也可能因影响miRNA，而造成代谢障碍等副反应。

4 问题与展望

本文初步总结抗精神病药如何影响与精神分裂症密切关联的表观遗传调控。但是，目前仍然有几个问题不清楚。第一，由于精神分裂症发生发展和抗精神病药的使用都可影响表观遗传调控，那么患者脑内的表观遗传修饰变化是来自疾病发展，还是来自药物反应，这一点仍不清楚。因此，针对临床无用药经历的精神分裂症患者开展研究，在抗精神病药治疗过程中进行随访检测，更细致地分析药物所致表观遗传学改变，有望帮助区分疾病所致的表观遗传修饰特征与药物反应。第二，不同表观遗传修饰协同调控同一个基因的表达，而同一种表观调控修饰（如组蛋白甲基化）在不同的基因上调控作用可能不同，甚至相反。这使得解析疾病相关表观遗传修饰以及药物表观遗传特点的难度更大。第三，精神分裂症发病过程中，不仅存在神经元异常，还存在少突胶质细胞等的异常。然而，疾病关联的表观遗传修饰改变和药物表观遗传学是否具有细胞特异性，这一点并不清楚。综上所述，解析抗精神病药对精神分裂症表观遗传调控的影响，可能为我们有针对性地改进药物治疗策略提供理论支持。