磷霉素静脉内给药——体外药敏试验问题

目前磷霉素在美国只有口服制剂，生物利用度为30%～37%，美国食品和药品监督管理局（FDA）仅批准其用于治疗由敏感大肠埃希菌或粪肠球菌引起的女性急性膀胱炎。磷霉素抗菌谱广，包括对许多多重耐药的革兰阴性杆菌具有抗菌活性，在美国亟需磷霉素的静脉制剂。该药物（商品名：CONTEPO）正在美国开展研究，与哌拉西林-他唑巴坦治疗复杂性尿路感染相比，磷霉素符合主要的非劣效性终点，预计在2018年底之前提交新药申请。因此，不久的将来，在美国就可以使用磷霉素静脉制剂。然而，潜在的问题是亟需准确的体外药敏试验指导治疗。

磷霉素敏感试验的结果高度依赖于实验所用的方法。荷兰10个实验室的研究者收集了976株产超广谱β内酰胺酶的肠杆菌科细菌（775株大肠埃希菌和201株肺炎克雷伯菌）。采用E试验（BioMérieux，France）、最低抑菌浓度测试条（MTS； Liolchem，Italy）、琼脂稀释法（Oxoid Ltd / Thermo Fisher Scientific，UK）、VITEK2（BioMérieux，France）以及Phoenix 系统（BD Diagnostics，MD）对976株分离株进行磷霉素敏感试验。在中心实验室进行琼脂稀释法药敏试验，作为参考标准，该方法对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的流行病学折点分别为2 mg/L和64 mg/ L。试验使用的琼脂中都加有葡萄糖-6-磷酸酯。除琼脂稀释法以外其他方法都未能区分野生型和非野生型种群。根据EUCAST折点≤32 mg/ L，95.9%的大肠埃希菌和87.6%的肺炎克雷伯菌敏感，此折点不仅适用于尿路感染，也适用于其他全身感染。所有实验方法对大肠埃希菌的药敏结果符合率都很高，肺炎克雷伯菌的药敏结果符合率较低。但是，所有药敏试验方法对耐药菌株的检测灵敏度都很低。对于大肠埃希菌，E试验、MTS、VITEK2、Phoenix和纸片法的主要误差率（琼脂稀释法耐药，其他方法敏感）分别为23.3%、18.5%、18.8%和12.9%，对肺炎克雷伯菌药敏测定的结果与此相似。Camarlinghi等对来自意大利的78株产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌进行了药敏试验，其中琼脂稀释法显示45株（57.7%）敏感。使用其他方法（Sensititre、VITEK2、E试验、MST和纸片法）的药敏一致率均≤69%。Sensititre和E试验的主要误差率分别为54.5%和78.8%，而VITEK2、纸片法和MST的主要误差率（琼脂稀释敏感，其他方法耐药）从75.6%到84.4%不等。由于测试方法不同，耐药性可能会被遗漏或者过度检测。

这些研究提出了一个重要的实际问题，由于琼脂稀释法药敏不适合自动化。临床医师获得准确可靠药敏结果的时间将不可避免地被延迟。解决这个问题对于及时有效地使用这种抗菌药物至关重要。

In the literature. Getting ready for intravenous fosfomycin—thein vitrosusceptibility problem. Clin Infect Dis， 2018，67 （1 November）： iii .