皮肤科生物制剂的主要不良反应及对策

王刚

第四军医大学西京皮肤医院，西安710032

随着医学科学技术的进步，针对特定靶点进行生物治疗已经成为多种疾病的重要治疗手段。在皮肤科，生物制剂用于炎症、过敏、自身免疫和肿瘤等疾病的治疗也取得了巨大的成功，在解决一些难治或危重病例的治疗方面发挥了独到的作用。尽管生物治疗具有特异性靶向治疗的特点，临床应用的总体安全性良好，但在研发阶段和上市后的应用中也都出现了一定的不良反应甚至严重不良事件，给患者造成不同程度的健康伤害，部分生物制剂由于严重不良事件未通过临床试验，或在上市后撤市。因此，在开展生物治疗时准确把握各种生物制剂的安全性，最大程度地避免或降低发生不良反应的风险，是治疗成功的重要前提。

一、皮肤科主要生物制剂的主要不良反应

目前生物治疗在皮肤科应用最广泛的疾病是银屑病，主要制剂有肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂、白细胞介素12/23（IL-12/23）拮抗剂和白细胞介素17（IL-17）拮抗剂［1-3］。其他疾病还包括特应性皮炎、慢性荨麻疹、自身免疫性大疱病、结缔组织病、恶性黑素瘤等［4-7］，所用的生物制剂各不相同，在安全性方面的主要关注点也有所差异。

我国已经批准上市的TNF-α 拮抗剂主要有依那西普（Etanercept）及其生物类似物、英夫利西单抗（Inflaximab）和阿达木单抗（Adalimumab），虽然在疗效和安全性方面各有各的特点，但这类药物最值得重视的不良反应是结核杆菌感染或播散，以及乙肝病毒（HBV）的再激活，需要特别注意用药前的筛查和治疗过程中的监视［1，3，8］。生物治疗造成丙肝病毒（HCV）再激活的概率较低，但对于有肝功能异常者仍需要密切观察。有报道在接受TNF-α 拮抗剂治疗的患者中有37%出现了抗dsDNA 等自身抗体，其中以英夫利西单抗治疗者居多，虽然多数患者停药后自身抗体可逐渐消退，但也有发展成为红斑狼疮的病例需要进行免疫抑制治疗［2］。其他可能发生的不良反应还有上呼吸道感染、其他严重感染、药物过敏、注射部位反应、银屑病皮疹加重或发生脓疱、心肌损害、高血压、神经脱髓鞘病变等［8］。理论上，生物制剂特别是TNF-α拮抗剂有潜在的诱发恶性肿瘤的风险，但迄今大样本的统计数据并未得出肯定的结论［1-2］。我国于2007年批准英夫利西单抗上市，已报道的最常见不良反应包括输液反应、上呼吸道感染、皮疹等，少量病例出现结核感染等［9］。阿达木单抗在国内批准使用后，多项国内研究结果显示其严重不良反应发生率较低，主要不良反应为皮疹、肝功能受损等［10-11］。

已获得国内药监机构批准上市的IL-12/23 拮抗剂是针对其共同亚单位P40 的乌司奴单抗（Ustekinumab），在国内外进行的临床研究或观察中其总体安全性良好［12-13］。需要注意的是，少数接受生物治疗的患者可能发生，包括心肌梗死、脑血管意外甚至心源性猝死。尽管并没有显著的统计学差异，但数据显示，接受乌司奴单抗治疗者发生严重心血管不良事件的例数最多［1-2，8］。

在IL-17 拮抗剂中，抗IL-17A 司库奇尤单抗（Secukinumab）已经完成了国内注册临床试验，预计不久将会获批上市。另外，一些其他的制剂品种以及IL-17A 受体单抗在国外也已经陆续用于临床。值得特别关注的IL-17拮抗剂的主要不良反应是发生皮肤黏膜念珠菌感染，这与IL-17 通路在机体抗真菌感染中的重要作用有关［12，14］。其他少见的不良事件还包括白细胞减少症和炎症性肠病。在IL-17A 受体单抗Brodalumab 的Ⅲ期临床试验中有3 例患者企图或实施了自杀，而其他IL-17 拮抗剂没有类似现象，因此患者发生抑郁或自杀与IL-17拮抗剂的相关性需要引起重视，但尚缺乏确凿证据，存在争议［2］。

奥马珠单抗（Omalizumab）是抗IgE人源化单克隆抗体，用于治疗重症过敏性哮喘、顽固的慢性荨麻疹等由IgE 介导的过敏性疾病，也有成功治疗重症大疱性类天疱疮的报道，我国已批准的适应证是过敏性哮喘。临床应用奥马珠单抗需要注意的主要不良反应包括各种过敏反应和发生恶性肿瘤的风险，其他还有恶心、头痛、鼻咽喉部肿胀、咳嗽、关节痛和上呼吸道感染等［5，15］。

拮抗IL-4/IL-13通路是治疗特应性皮炎的靶向策略，目前应用最广泛的是抗IL-4 受体单抗Dupilumab，但在我国尚未获批临床应用。Dupilumab 的主要不良反应包括注射部位反应、结膜炎、睑缘炎、角膜炎、头痛、疱疹病毒感染、一过性嗜酸粒细胞增多等［4，16］。

针对B 细胞表面CD20 或CD19 分子的生物制剂是治疗以B 细胞为主的免疫紊乱或B 细胞肿瘤的有效手段，目前应用最广泛的是抗CD20单抗——利妥昔单抗（Rituximab），该单抗属于人-鼠嵌合抗体，1997年批准用于滤泡B 细胞淋巴瘤，2006年批准用于抗TNF-α 治疗无效的类风湿性关节炎。皮肤科应用利妥昔单抗治疗重症天疱疮、结缔组织病等疾病，虽然属于适应证外用药，但也得到国内外专家共识的支持。由于利妥昔单抗注射后能够快速清除体内的B细胞，因此会造成体液免疫的一过性缺陷，其主要不良反应包括各种感染和HBV 再激活，其他不良反应还有输液反应、过敏甚至重症药疹、心律失常、肾脏毒性等［17］。利妥昔单抗在我国应用的安全性情况主要是个案报道，包括输液反应、肺部感染、心律失常等［18-21］。

二、生物治疗前和治疗过程中的筛查与监视

开始生物治疗之前对患者的健康状况进行系统评估和筛查，对于确保生物治疗的安全具有关键的作用。要通过询问病史了解患者既往患病情况，特别是累及重要脏器的疾病和感染、自身免疫、肿瘤等病史；同时还要掌握患者既往的治疗史，尤其是生物治疗的疗效和安全性情况。用药前需要做的辅助检查包括血常规、肝肾功能、胸部X 线摄片等。根据不同生物制剂的作用机制和对机体免疫系统影响的差异，还要做必要的重点筛查［1-2］。所有的生物制剂使用前都应进行结核病、HBV、HCV、HIV和恶性肿瘤筛查，活动性感染患者不应使用生物治疗。对于有潜伏性结核感染，既往有潜伏性或活动性结核病史、但无法证实是否进行了足够疗程的抗结核治疗的患者，在考虑生物治疗的收益大于风险后，可在应用生物治疗前接受抗结核治疗。对于HBV 携带者，是否给予生物治疗应当综合考虑其病毒载量和肝功能等指标。应用TNF-α 拮抗剂需注意有无发生心衰、自身免疫病和神经脱髓鞘病变的风险［1-3］。应用IL-17 拮抗剂时需要重点关注发生真菌感染和炎症性肠病的风险［1-2］。应用奥马珠单抗和Dupilumab 前都应仔细排查有无寄生虫感染，前者还需要筛查呼吸道感染和肿瘤，后者则应重点关注是否有眼部疾病等相关病史［14-15］。利妥昔单抗的筛查重点是HBV感染以及心脏和胃肠道健康状况［13］。

生物治疗开始后以及治疗过程中乃至治疗停止后的一定时期内，要注意监视有无不良反应的发生，做到及时发现、及时处理。各种感染是监视的重点，由于结核和乙肝在我国的感染率较高，更需要特别警惕。在生物制剂治疗期间，定期监测HBV 活动性指标和肝功能，干扰素γ 释放实验（常用T-SPOT TB技术）和胸部X线检查应至少半年复查1 次。对于在接受生物治疗期间出现的结核新发感染患者，或潜伏性结核患者在生物治疗期间出现活动性结核病症状，应停用生物治疗，并立即给予抗结核治疗；对生物治疗期间发生的HBV 再激活的患者，应停用生物制剂，并开始抗病毒治疗及适当的支持治疗。生物制剂还有可能诱发自身免疫病、神经系统等重要脏器损害、恶性肿瘤等问题，虽然发生率不高，但一旦发生后果严重，应要求患者及时复诊，并进行定期随访。此外，皮下注射制剂容易出现注射部位红肿、瘙痒或疼痛，应注意掌握注射深度，必要时局部可冷敷，但不宜外用糖皮质激素类药物。人-鼠嵌合抗体如英夫利西单抗、利妥昔单抗在静脉滴注时部分患者可能发生输液反应甚至过敏性休克，可预先使用抗组胺剂，控制输液速度并密切观察，一旦发生要及时处理。

三、特殊人群应用生物制剂的安全性考虑

美国食品药品监督管理局（FDA）对目前临床应用的生物制剂的妊娠期安全性评级大多为B，意味着孕妇接受生物治疗的总体安全性良好。多项研究关注妊娠期间应用生物制剂对胎儿的影响，发现在TNF-α 拮抗剂治疗者中发生胎儿畸形的风险轻度升高，约为3.6% ～5.0%（对照组为1.5% ～4.7%）但并不具有普遍的统计学差异。其他可能与TNF-α拮抗剂相关的妊娠结局包括早产、低体重婴儿和选择性终止妊娠，未发现自发性流产或死胎发生率升高。妊娠期使用其他生物制剂尚未发现对妊娠结局产生明显影响［1-2，22］。尽管目前妊娠期生物治疗的安全性表现良好，但用药前仍需要充分告知患者有造成胎儿畸形的风险，并签署知情同意书。对于妊娠期接受生物制剂者，其婴儿出生后应推迟减毒活疫苗的接种。

儿童应用生物制剂的疗效和安全性整体情况良好，但数据量和证据等级均较局限。依那西普是临床证据最多的一种，在美国和欧洲分别被批准用于4 岁和6 岁以上儿童银屑病的治疗。美国FDA批准英夫利西单抗用于6岁以上克罗恩病儿童，阿达木单抗用于4 岁以上幼年特发性关节炎儿童。欧洲药物管理局（EMA）则已批准乌司奴单抗用于12 岁以上儿童重症斑块状银屑病，阿达木单抗可作为4 岁以上儿童重症斑块状银屑病的一线治疗用药［23］。近期一项回顾性研究报告了儿童应用生物制剂可能发生的安全性问题，发现38.7%的患者出现一项或一项以上的不良反应，其中最常见的是注射部位反应（18.9%），其次为呼吸道感染（11.3%），仅2.8%的患者因不良反应需要停止生物治疗［24］。与成年人相比，儿童一旦应用生物制剂，其需要常年使用的可能性更大，因此由于长期生物治疗而诱发自身免疫病或恶性肿瘤的风险更值得关注。

对于既往有恶性肿瘤病史，因银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病等需要应用生物制剂者，目前有限的资料并未发现明显增加肿瘤复发的风险［25］。考虑到生物制剂理论上可能存在的对免疫监视功能的抑制作用，如果原患肿瘤属于侵袭性、转移风险大、手术治疗后未满5年的患者，还是建议慎用或尽量不用生物治疗。

四、结语和展望

毫无疑问，生物治疗是临床治疗学发展过程中的重要进展，为许许多多的重症和难治性疾病患者带来了福音和希望。生物制剂在银屑病、特应性皮炎、慢性荨麻疹、恶性黑素瘤等皮肤病的治疗中也得到广泛应用。临床工作中在关注其疗效的同时必须高度重视其安全性。随着医学科学和技术的进步，新的生物治疗方法和手段还在不断涌现，在取得临床成功的同时也必将会在安全性方面带来更多的挑战，值得我们重视和关注。未来，药物基因组学以及精准医学概念和技术方法的引入有望在很大程度上解决治疗反应个体差异的关键问题，将生物治疗推向更加高效和安全的新阶段。