Xp11易位相关性肾细胞癌的研究进展

杨博 综述 孙保存②③ 审校

Xp11易位相关性肾细胞癌（translocation renal cell carcinoma）是存在TFE3基因易位的一种罕见肾细胞癌，在世界卫生组织（WHO）分类系统（2016年）中，将其与t（6；11）易位相关性肾细胞癌共同归类为MiT家族易位相关性肾细胞癌（MiT family translocation renal cell carcinoma）［1］。Xp11易位相关性肾细胞癌以往被认为只在儿童发生，但后来发现成人也可发生。随着病理诊断辅助技术包括免疫组织化学法、荧光原位杂交（FISH）法、逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）以及RNA测序技术的广泛应用，成人Xp11易位相关性肾细胞癌被越来越多地研究与报道，对其在临床病理学、分子遗传学、临床治疗方面有更多新的认识。本文就Xp11易位相关性肾细胞癌的研究进展进行综述。

1 MiTF/TFE转录因子家族

小眼畸形转录因子（microphthalmia-associated transcription factor，MiTF）家族编码4个不同的基因，分别为MiTF、TFEB、TFE3和TFEC，在结构上MiTF基因由1个双螺旋亮氨酸拉链基序、1个激活区以及1个与DNA接触和结合基序构成［2］。研究表明TFE3和TFEB是癌基因，染色体易位导致TFE3或TFEB融合基因形成，从而引发MiT家族易位相关性肾细胞癌和腺泡状软组织肉瘤，这些基因重排可导致TFE3或TFEB蛋白高表达［3］。此外，这些基因融合产生的蛋白依然具有螺旋-环-螺旋结构域与核定位信号功能［4］。

2 Xp11易位相关性肾细胞癌的临床病理学进展

2.1 临床特征

Xp11易位相关性肾细胞癌首先是在儿童肾细胞癌中被认识，虽然儿童肾细胞癌在儿童肾肿瘤中所占比例＜5%，但Xp11易位相关性肾细胞癌是儿童最常见的肾细胞癌，占儿童肾细胞癌的20%～75%［5］。单中心连续对成人肾细胞癌的大宗病例研究发现，Xp11易位相关性肾细胞癌在成人肾细胞癌中的比例为1.6%～4.2%［6-7］。Argani等［8］认为，Xp11易位相关性肾细胞癌虽在成人肾细胞癌中罕见，但因肾细胞癌在成人比儿童更为常见，导致Xp11易位相关性肾细胞癌的成人患者数量远远超过儿童。

目前，化疗引起的细胞毒性，是唯一已知的发生Xp11 易位相关性肾细胞癌的危险因素。研究发现，高达15%的Xp11易位相关性肾细胞癌患者有行化疗的病史［9］。化疗后发生Xp11易位相关性肾细胞癌的间隔时间为4～13年，但最近报道Xp11 易位相关性肾细胞癌更多在化疗后2年内发生［8］，该研究显示，虽DNA 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂和/或烷化剂的作用机制不同，但其细胞毒性均会破坏细胞DNA，在启动修复或重组时引发染色体易位。

2.2 大体和显微镜下特征

Xp11易位相关性肾细胞癌大体切面外观与透明细胞性肾细胞癌相似，常显示黄褐色，可伴有出血和坏死，也有大体切面显示为灰褐色，肉眼可见乳头状［8］。显微镜下，Xp11易位相关性肾细胞癌最独特的组织学特征是具有乳头状结构和上皮样透明细胞，有些病例可见丰富的沙粒体［1］。除以上经典的形态学特征外也包括类似于其他肾肿瘤更多的形态学特征：1）多房囊性生长，表面被覆单层上皮细胞，类似低度恶性潜能多房囊性肾肿瘤［10］；2）高柱状肿瘤细胞呈腺样排列，细胞核位于腺体的腔缘，类似分泌期子宫内膜腺体［11］；3）高级别腺癌样，破坏性浸润肾实质，模拟肾集合管癌样结构［12］；4）梁状生长结构类似类癌形态［13］；5）局灶性黏液样间质内可见发育良好的梭形肿瘤细胞束，细胞质淡染色，类似肾脏黏液性管状和梭形细胞癌［14］；6）有嗜酸性梭形细胞区域，类似上皮样血管平滑肌脂肪瘤［15］；7）只有嗜酸性细胞质，无透明细胞质，类似肾嗜酸细胞瘤［13］；8）肿瘤细胞间质内可见泡沫样组织细胞［14］；9）肿瘤细胞质内可见黑色素颗粒及空泡形成［13，16］；10）肿瘤细胞内可见核内假包涵体［12］。具有以上广泛形态学特征的肾脏肿瘤，当发生在儿童或成人时，在鉴别诊断时应考虑到Xp11易位相关性肾细胞癌的可能性。

2.3 免疫组织化学表达谱

与大多数肾细胞癌相比，Xp11易位相关性肾细胞癌通常低表达上皮性标记物，如细胞角蛋白（cytokeratin，CK）和上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA），而波形蛋白（vimentin）通常是阴性［8］。Xp11易位相关性肾细胞癌恒定表达PAX2或PAX8，常表达CD10和P504s［8］，偶尔表达Melan-A、HMB45和组织蛋白酶K等黑色素细胞标记物［16］，一般不表达CK7、CD117、碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）［17］。对Xp11易位相关性肾细胞癌最敏感和特异的标记物，TFE3蛋白C末端部分的抗TFE3抗体行免疫组织化学法检测显示，细胞核染色呈弥漫强阳性［17］。目前，TFE3免疫组织化学法染色已广泛用于Xp11易位相关性肾细胞癌的诊断和鉴别诊断，癌组织细胞核中的TFE3染色呈弥漫强阳性为其确诊的重要依据。

2.4 荧光原位杂交法检测

TFE3分离探针在FISH检测中，对于验证Xp11易位相关性肾细胞癌中的TFE3基因融合具有重要的作用，并且较少受到相关技术和标本固定情况的影响［14］，为诊断的“金标准”。但研究发现，对于X染色体长臂与短臂易位或自身短臂内易位的Xp11易位相关性肾细胞癌，TFE3分离探针在FISH检测中的探针分离信号距离≤2个探针信号的直径可导致假阴性，如出现NONO-TFE3、RBM10-TFE3或GRIPAP1-TFE3基因融合Xp11易位相关性肾细胞癌［11，16，18］。虽通过TFE3免疫组织化学法检测仍可显示为阳性，但应用相应融合探针的FISH检测、RT-PCR以及RNA测序技术可进一步明确融合基因伴侣的类型。

2.5 TFE3相关融合基因伴侣

随着病理医生对Xp11易位相关性肾细胞癌认识，越来越多的病例将被发现，同时随着分子生物学的进步，更多的研究手段被应用到诊断和研究中，发现了更多的Xp11易位相关性肾细胞癌融合基因伴侣的类型。自从第1例Xp11易位相关性肾细胞癌融合基因伴侣被发现以来，到目前为止，已经报道的TFE3融合基因伴侣多达18种，包括ASPCR1（ASPL）、PRCC、SFPQ1（PSF）、NONO（P54NRB）、CLTC、LUC7L3、KHSRP、PARP14、DVL2、RBM10、MED15、GRIPAPP1、ARID1B、MATR3、FUBP1、EWSR1、NEAT1和KAT6A［11-12，16，18-21］。随着RNA测序方法的普遍应用，相信会发现越来越多的TFE3融合基因伴侣类型，并进一步促进Xp11易位相关性肾细胞癌发生、发展机制及靶向治疗的研究。

3 Xp11易位相关性肾细胞癌的治疗

目前，Xp11易位相关性肾细胞癌患者的标准治疗方案尚不完善，未来将利用新兴的基因组学技术来确定肿瘤的治疗靶点。Malouf等［22］研究显示，在Xp11易位相关性肾细胞癌患者治疗中，21例行靶向治疗（中位年龄为34岁），7例获得客观反应，舒尼替尼组（n=11）和细胞因子组（n=9）的中位无进展生存时间分别为8.2个月和2.0个月。该研究细胞因子组中3例行舒尼替尼进一步治疗的患者均有部分缓解（中位无进展生存时间为11.0个月），8例行索拉非尼治疗的患者中7例病情稳定（中位无进展生存时间为6.0个月），其中行mTOR抑制剂治疗1例患者有客观反应、6例病情稳定，证明在Xp11易位相关性肾细胞癌中，靶向治疗达到了与透明细胞性肾细胞癌相似的客观反应，并延长中位无进展生存时间。Numakura等［23］报道的1例43岁Xp11易位相关性肾细胞癌女性患者，因上腹部疼痛被诊断为左肾肿瘤，腹腔镜下行左肾根治性切除术，2年后发现多发性肺转移，患者每天行50 mg舒尼替尼治疗，2个周期后行肺部CT检查发现肺部转移病灶部分缩小，并维持3年以上，显示舒尼替尼对肺转移治疗有效。在转移性非透明细胞性肾细胞癌患者中，Nivolumab单药治疗显示客观反应及耐受性良好，对于晚期转移性Xp11易位相关性肾细胞癌具有治疗前景［24］。

4 结语

综上所述，Xp11易位相关性肾细胞癌虽为罕见肾肿瘤，但全基因组DNA和RNA测序技术的使用，及病例的不断积累以及对其不断的深入研究，精准的病理诊断，包括明确的分子遗传学诊断，将为临床医生提供精确的分子靶向治疗依据。