控癌战重在六个整合

汤钊猷

百余年来，抗癌战已取得一些成绩，但未攻克，原因之一为仅关注了抗癌利器，忽视了战略战术。医学界一切努力旨在消灭癌，但是癌不同于传染病为外敌入侵，而是机体“内乱”所致，癌细胞是由正常细胞突变产生的，不能单靠消灭，需消灭与改造并举。因此，“抗癌战”宜改为“控癌战”。癌症为慢性、全身性、动态变化的疾病。“控癌战”以预防为主、是结合早诊早治和综合治疗的“消灭加改造的持久战”。控癌战需强调六个整合，内容如下。

1 消灭战略与改造战略的整合

近些年研究发现，直接杀灭肝肿瘤的疗法（切除、放疗、化疗、肝动脉结扎、射频消融和抗血管生成剂等）均可通过缺氧、炎症、免疫抑制等，导致上皮间质转化（伴基因改变）而促使残癌转移。如索拉菲尼虽抑制肿瘤延长生存期，但下调抑癌基因（HTATIP2）可促进肿瘤播散［1］。有研究报道［2］，新辅助化疗的保乳手术局部复发较多。有研究提示［3］，免疫治疗适于较小的肿瘤负荷，实际上支持“消灭与改造并举”，即先消灭肿瘤，再用改造疗法（如免疫治疗）控制残癌。在基本消灭肿瘤后，已出现一系列有助于调控残癌的“改造疗法”。如改造残癌（三氧化二砷的分化诱导）；改造微环境（通过抗缺氧来控制癌转移已成为研究新方向［4］；本研究团队近些年来发现，丹参酮ⅡA可通过血管正常化改善缺氧而抑制癌转移［5］；阿司匹林可改善炎症，有助于降低前列腺癌死亡率）［6］；改造机体（包括神经、免疫、内分泌和代谢等干预）受到关注。神经系统，尤为关注交感神经作用，去神经则可抑制癌细胞的生长与转移。因此，癌细胞的神经生物学亟需关注［7］。儿茶酚胺因增强交感神经而促进胰腺癌发展［8］。前瞻性研究提示［9］，β 受体阻滞剂（抑制交感神经）有助于预防黑色素瘤的复发，抗忧郁剂有助于抑制前列腺癌的骨转移［10］。新一代免疫治疗剂备受关注，但免疫治疗需要较好的全身免疫状态［11］，提示关键是保持患者较好的免疫状态，并且免疫治疗需要关注其毒性与限度［12］。内分泌的干预治疗仍需重视，对雌激素受体阳性［estrogen receptor，ER（+）］乳腺癌的随访结果证实，10年的内分泌治疗有效［13］，提示此类“改造”治疗需长期应用和随访，与“消灭”疗法立竿见影的疗效不同。代谢干预疗法近些年来也成为研究热点，精氨酸可调控T 细胞代谢，增强其抗肿瘤能力［14］，而减少饮食中丝氨酸和甘氨酸，可抑制肿瘤生长，提高疗效［15］，酸中毒通过自吞噬和免疫抑制而促进癌发展［16］，提示又一个干预代谢的靶点。

2 单兵作战与综合治疗的整合

现代医学治疗属于一病一方对抗性治疗。有研究发现［17］，结直肠癌单细胞水平的多样性，同一个肿瘤内不同癌细胞对抗癌药反应各异；肿瘤内的异质性提示需综合靶向［18］；同时靶向癌变与炎症通路可增效［19］；嵌合抗原受体修饰的T淋巴细胞（CAR-T）疗法也认为双通路（JAK-STAT）有望提高疗效和减少毒性［20］。鉴于癌症为多基因参与、多阶段形成的全身性、慢性和动态变化的疾病，综合治疗为长远战略方向。本研究团队发现一个含5味中药的小复方“松友饮”，具有分化诱导、抗炎、抗缺氧和提高免疫的微弱作用，提示中医治疗自身即为一种综合治疗，但须长期应用与观察。

3 战役速决与战略持久的整合

现代医学侧重于疗效立竿见影的治疗。1986年笔者曾收治1 例45 岁女性患者，乙型肝炎表面抗原和甲胎蛋白均为阳性，超声检查发现肝内有多个直径较大的肿瘤，手术见肿瘤分别为9 cm×8 cm，6 cm×5 cm，及直径为1～3 cm 的肿瘤7 个。预估该例患者的生存期仅为半年，但随访已生存30余年，所依靠的既有“一榔头”的战役速决，更有30年“持久战”的战略思想，包括第2年的姑息性切除，第8年的肺转移切除和第28年的肝转移射频治疗；另有包括混合菌苗（Coley 毒素）、多年攻补兼施中药、战略藐视（积极乐观）和战术重视（28年后能发现早期复发）的态度。笔者体会毛泽东《论持久战》有3个要点：1）强调游击战有战略意义，不要小看“小打小闹”（如生存方式，适度运动，乐观心态）；2）强调“有进有退”，不能“只进不退”，游击战16 字诀的第一句便是在敌强我弱态势下“敌进我退”；3）强调根据地建设，要重视“强身却病”，上述均为现代医学需要补充的要点。该例患者生存30余年，是“消灭加改造、持久、综合治疗”的结果。

4 被动治疗与主动参与的整合

2000多年前，《黄帝内经》言，医生要“上知天文，下知地理，中知人事”，Hippocrates 教授说“医生不仅医患，应医患者”（整体水平）；随着科学进步，1543年Vesalius 发表《人体结构》（器官水平），1858年Virchow 发表《细胞病理学》（细胞水平），1953年Watson和Crick 发现DNA 双螺旋结构（分子水平），医学由“整体”向“局部”深入，“治病”演化为“修理机器”。笔者曾诊治的1 例肝癌手术切除患者，5年内复发4次，再切除和多次射频消融仍未能控制；而改用干扰素和游泳辅助治疗后即不再复发，生存期超19年。提示基本消灭肿瘤后，能否调动患者自身潜力，关系重大。本研究团队实验发现［21］，适度游泳通过升高多巴胺，延长荷瘤鼠生存期，多巴胺可提高免疫功能抑制残癌；适度游泳加服用方剂“松友饮”效果更好［22］。多巴胺还可抑制NLRP3炎症小体抑制炎症反应（炎症促癌）［23］。有研究报道［24］，通过大脑“奖励系统（rewarding system）”可调控抗癌免疫，而多巴胺在“奖励系统”中发挥重要作用。有研究证明［25］，癌细胞的发生发展为一个进化过程，该过程受到免疫微环境的相互影响。有研究提示［26］，适度运动可调控肿瘤微环境。笔者以为，患者的主动参与有助于防癌和抑制癌细胞转移，尤其是生存方式，如戒烟少酒、平衡饮食、劳逸适度、迈开双腿（适度运动）、心胸开阔、减少炎症和避免手机过度使用等。

5 高精尖新与多快好省的整合

高精尖新包括针对CTLA4/PD-1 免疫治疗、CAR-T、各种分子靶向治疗和基因治疗等治疗方法。但高精尖新也要一分为二，如最新的免疫治疗也有1/3患者复发［27］；美国已批准首个基因疗法，1次治疗费用为48 万美元，一年复发率为64%。中共十九大新《党章》指出“我国的社会主义社会正处于并将长期处于初级阶段”。40多年前无先进疗法，笔者1 例肝癌患者随访多年，已成为百岁“寿星”，提示多快好省的办法运用得当也可能有效；包括大肝癌切除和4年后肺转移切除的“消灭疗法”，以及长达10年以上的“改造疗法”（4 种免疫治疗方法、攻补兼施中药、极小剂量化疗、保持开朗乐观等）。有研究报道［28］，槐耳颗粒有助于预防肝癌根治性术后的肿瘤复发，属于多快好省的案例。

6 洋为中用与中国思维的整合

过去闭关自守使中国在科技上落后于西方，未来上百年或更长，洋为中用将成为常态，而能否超越和如何超越成为亟需思考的问题。中国之所以能“站起来”和“富起来”，靠的非全盘西化，而是在中国思维基础上吸取西方有价值的东西。习近平总书记在中共十九大报告中强调“文化自信是一个国家、一个民族发展中更基本、更深沉、更持久的力量。”中华文明的精髓，如古代老子的“柔克刚”、孔子的“和为贵”、孙子的“以奇胜”，《黄帝内经》更是中华文明精髓在医学上的体现；近代毛泽东的《论持久战》，邓小平强调的“实践检验”等，均可为“控癌战”提供理论借鉴。

综上所述，笔者认为“洋为中用”结合“中国思维”才是在“控癌战”上超越西方的关键。要从需求出发，结合中国特色，兼顾和谐包容。愿与肿瘤医学界的年轻同道们共勉。