山莨菪碱临床应用进展Δ

张景媛，吴嘉瑞，周 唯，肖 浩，李丽嫱，杨庆文，刘 晔，成云芳，金有豫，郭思宇，贾珊珊

(1.北京中医药大学中药学院，北京 102488； 2.河北医科大学第二医院急诊科，河北 石家庄 050000； 3.首都医科大学附属北京天坛医院儿科，北京 100070； 4.首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻喉科，北京 100730； 5.西安医学院第一附属医院急诊科，陕西 西安 710077； 6.成都第一制药有限公司医学事务部，四川 成都 611930； 7.首都医科大学基础医学院，北京 100069)

山莨菪碱(anisodamine)主要是从茄科植物唐古特山莨菪根里提取出的一种生物碱，天然品为氢溴酸山莨菪碱，人工合成品称为消旋山莨菪碱，均为M胆碱受体阻断剂[1]。其具有解除血管痉挛(尤其是微血管)、改善微循环、松弛平滑肌、抑制腺体分泌、抗休克、扩瞳和镇痛等作用，临床上主要用于解除内脏平滑肌痉挛、抗感染性休克和镇痛，治疗眩晕、周围血管性疾病、眼底疾病及突发性耳聋等[2]。山莨菪碱作为国家基本药物，目前仍是基层医疗机构最常用的药物之一。近年来，随着研究的逐渐深入，山莨菪碱已不仅用于一般疾病的治疗，也用于治疗许多急危重症及心外科手术后的患者，其应用范围逐渐扩大。鉴于其对临床多个系统疾病的治疗均有广泛应用，现将近年来的研究成果综述如下。

1 山莨菪碱在感染性休克治疗中的应用

感染性休克由严重感染引起，易导致多器官功能障碍。发生感染性休克时，外周血管阻力降低，同时容量血管扩张，导致有效血容量不足，从而导致器官低灌注，最终发展为微循环障碍。感染性休克时的微循环障碍可分为缺血缺氧期、淤血缺氧期和微循环衰竭期3个时期，由于感染病原体、机体免疫状态和炎症反应存在个体差异，休克各期的出现并不完全遵循渐进的发展规律，也可能无明显的界限。在微循环缺血期，交感神经兴奋，缩血管因子释放，全身微循环血管持续痉挛，尤其是毛细血管前阻力血管收缩更加明显，前阻力增加，大量真毛细血管网关闭，组织灌注明显减少[3]。山莨菪碱能扩张微循环血管，并能增强红细胞及白细胞的变形能力，有利于红细胞、白细胞透过毛细血管壁，加快血液流速，从而改善微循环。

感染性休克的治疗首先应快速评估并稳定患者的生命体征，尽早经验性使用抗菌药物，同时积极确定病原菌，并基于对患者病理生理学状态的分析以及器官功能障碍的评估，改善机体的炎症状态和器官功能，防止感染性休克向多脏器功能障碍综合征发展[4]。休克是急性循环衰竭的临床表现，具有较高的病死率。换言之，休克的最佳定义即是急性循环衰竭[5]。已有大量研究结果表明，感染性休克早期使用氢溴酸山莨菪碱能够获得好的疗效，而对于休克晚期已出现微循环衰竭，成为不可逆性休克时则效果不好。山莨菪碱治疗感染性休克的作用机制包括：扩张血管、改善微循环、改善心血管功能及阻断Ca2+内流以提高细胞对缺血、缺氧及内毒素的耐受，保护细胞完整性[6]。还有研究结果表明，山莨菪碱能改善感染性休克患者的氧代谢，降低病死率[7]。房阁等[8]观察了多巴胺联合山莨菪碱治疗感染性休克的临床效果，选取198例感染性休克患者，分为多巴胺组、山莨菪碱组和联合组，每组66例，结果显示，多巴胺联合山莨菪碱能够更好地维持感染性休克患者的血流动力学状态，提高患者的组织氧代谢，治疗效果更佳。王日兴等[9]进行了早期应用不同剂量山莨菪碱治疗感染性休克血管外肺水的疗效及安全性研究，结果显示，常规剂量山莨菪碱能够降低感染性休克血管外肺水，改善患者预后。张雪岚等[10]将53例符合感染性休克诊断标准的患儿随机分为治疗组28例和对照组25例，两组患儿性别、年龄、体质量、病型及病情等方面的差异均无统计学意义(P<0.01)，具有可比性。对照组患儿采用敏感抗菌药物控制感染、扩充血容量、吸氧、纠酸、给予激素、积极处理原发病及肠内营养支持等治疗。治疗组患儿在对照组治疗基础上尽早加用山莨菪碱改善微循环，按病情轻重以1次0.3～0.5 mg/kg缓慢静脉注射山莨菪碱，每15～30 min给药1次，至面色、肢端皮肤转红润、温暖，尿量增加，呼吸改善，心跳有力后改为每1 h给药1次，以后再适当延长至每2～4 h给药1次，维持24 h左右；如病情反复，可再重复给药。该研究结果显示，治疗组患儿的总有效率明显高于对照组，病死率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2 山莨菪碱在眩晕治疗中的应用

眩晕一种自觉症状，指自身或环境的旋转、摆动感，是一种运动幻觉。除周围或中枢神经的相应症状外，还多伴有植物神经功能改变，尤其是迷走神经功能亢进，患者可出现感觉自身或外物呈直线运动、倾斜、旋转摆动、升降或头重脚轻等不稳感觉，以及恶心、呕吐和心动过缓，甚至可出现低血糖和休克相关的症状[11]。根据疾病发生的部位，眩晕往往分为周围性和中枢性。引起眩晕的病因较多，但引起眩晕的机制大都相同：前庭系统的前庭迷路(半规管、球囊和椭圆囊)、前庭神经核及其中枢传入神经通路和大脑皮层受到较大刺激，与来自肌腱-关节本体感受器和视觉感受器的外界空间定向冲动不一致时，即可发生眩晕和平衡障碍等临床症状[12]。

山莨菪碱可激动N2受体，拮抗N1、M受体，可解除内耳血管痉挛，改善血供，促进迷路淋巴的产生与回流，从而消除水肿，解除眩晕[13]。山莨菪碱除解除脑血管痉挛外，还有抗凝血酶原的促凝作用，可降低血液黏稠度和血管阻力，且无抗凝血药所致出血的危险；其具有类似肾上腺皮质激素样作用而无激素样不良反应，能稳定细胞膜及溶酶体膜，减少炎性渗出；其还可抑制蛋白激酶、阻断Ca2+内流、抑制内皮素和一氧化氮产生，改善局部血液循环。因此，山莨菪碱改善患者眩晕症状的效果迅速且稳定。吴昌明[14]运用山莨菪碱联合苯海拉明、盐酸氟桂利嗪治疗周围性眩晕，选择周围性眩晕患者121例，随机分为两组，所有患者入院后均给予常规治疗，在此基础上，对照组58例患者口服盐酸氟桂利嗪胶囊；观察组63例患者口服盐酸氟桂利嗪胶囊，静脉注射山莨菪碱，肌内注射苯海拉明。该研究结果显示，观察组患者中显效24例，有效34例，无效5例，总有效率为92.1%，显著高于对照组的79.3%，差异有统计学意义(P<0.05)；且两组患者均未见严重的不良反应。陈玉娟等[15]通过研究认为舒血宁联合山莨菪碱治疗椎——基底动脉供血不足眩晕的临床疗效确切，能有效改善患者椎——基底动脉血流速度、血液流变学，降低复发率，且安全性较高。樊金春等[16]观察了山莨菪碱联合血栓通制剂治疗前庭系统性眩晕的疗效，将120例前庭系统性眩晕患者随机分为山莨菪碱组(山莨菪碱联合血栓通制剂治疗)和曲克芦丁组(曲克芦丁联合血栓通制剂治疗)，每组60例，治疗5 d后观察临床效果。该研究结果显示，山莨菪碱组患者眩晕症状改善率为95.0%，明显高于曲克芦丁组患者的76.7%，差异有统计学意义(P<0.01)。

3 山莨菪碱在急性胰腺炎治疗中的应用

急性胰腺炎是消化系统常见急症之一，发生原因较为复杂，是由多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血淀粉酶水平升高等为特点[17-18]。以往临床上治疗急性胰腺炎时多使用生长抑素及其类似物，其疗效确切，并被广泛应用于临床。生长抑素的作用机制可能为抑制胰液分泌，但不能有效改善机体微循环，也不能有效松弛Oddi括约肌；而联合应用山莨菪碱则可以抑制胰腺分泌，抑制由内毒素诱导的炎性因子的分泌，减轻炎症反应[19-20]。朱健[21]通过临床研究发现，山莨菪碱用于急性胰腺炎的临床疗效显著，在与奥美拉唑联合应用的情况下，可以有效弥补奥美拉唑对于治疗急性胰腺炎的欠缺。该研究将50例急性胰腺炎患者按照单双数分为治疗组和对照组，每组25例，治疗组患者采用奥美拉唑联合山莨菪碱治疗(奥美拉唑40 mg，静脉滴注，1日2次；山莨菪碱20 mg，加入0.9%氯化钠注射液250 ml中，静脉滴注，1日2次；治疗7 d为1个疗程)，对照组患者单独使用奥美拉唑治疗(用法、用量及疗程同观察组)。结果显示，治疗组患者的总有效率达92%，远高于对照组；联合用药能明显缩短疗程、提高临床疗效。

4 山莨菪碱在结石性肾绞痛治疗中的应用

肾绞痛是泌尿外科和急诊科最常见的急腹症之一，多由泌尿系统结石引起，临床表现主要为腰背部或肋腹部疼痛剧烈、难以忍受，并沿输尿管向下腹部、大腿内侧及外阴部放射，伴有排尿困难、恶心呕吐、大汗淋漓和虚脱等，患者常采取下蹲蜷曲位或辗转反侧来减轻疼痛，一旦疼痛消失，患者无任何不适症状，故解痉止痛是肾绞痛急诊处理的首要目标[22-23]。临床研究多将山莨菪碱作为治疗结石性肾绞痛的基础治疗药物，探索其与哪种药物联合应用的效果更佳。严景陵[24]观察了双氯芬酸利多卡因联合山莨菪碱治疗泌尿系统结石致肾绞痛的疗效，将180例泌尿系统结石疼痛患者随机分为两组，每组90例，观察组患者采用双氯芬酸钠联合山莨菪碱治疗，对照组患者采用哌替啶联合山莨菪碱治疗，用药后30、60 min进行疗效判断和比较。结果显示，用药后30、60 min，观察组患者的显效率、总有效率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，表明双氯芬酸钠联合山莨菪碱治疗泌尿系统结石所致肾绞痛有疗效。陆刚[25]观察了针刺联合山莨菪碱治疗肾绞痛的临床疗效，选取60例肾绞痛患者，随机分为对照组和观察组，每组30例，对照组患者给予曲马多注射液、山莨菪碱镇痛治疗，观察组患者给予针刺联合山莨菪碱治疗，比较两组患者的临床疗效及镇痛起效时间。结果显示，观察组、对照组患者的总有效率分别为93.3%、96.6%，差异无统计学意义(P>0.05)，表明针刺联合山莨菪碱治疗肾绞痛的临床疗效与曲马多注射液联合山莨菪碱治疗相当；但中医针刺联合山莨菪碱治疗能较好地避免单纯使用西药的各种弊端，安全性较高。吴慧锋等[26]在观察地佐辛联合山莨菪碱治疗输尿管结石性肾绞痛的临床疗效时发现，肌内注射地佐辛联合山莨菪碱的镇痛效果优于单独使用地佐辛、单独使用盐酸哌替啶，其镇痛作用快，不良反应发生率低，安全性高。

5 山莨菪碱在支气管哮喘治疗中的应用

支气管哮喘为呼吸系统常见病，主要表现为气道高反应与变异性较大的可逆性气流阻塞；其发作期由于支气管黏膜充血、水肿和平滑肌痉挛而表现为阻塞性通气功能障碍[27]。山莨菪碱属于抗胆碱药，可有效拮抗M胆碱受体，阻断节后迷走神经传出支，降低迷走神经张力，舒张支气管平滑肌，从而有效解除支气管痉挛，改善呼吸功能；同时，其可抑制气道内腺体的分泌，有助于减轻气道炎症反应[28-32]。何智义等[32]对52例支气管哮喘患者进行了研究，按门诊先后顺序分为治疗组32例，对照组20例。治疗组患者在常规治疗的同时，加用山莨菪碱注射液10～20 mg加入5%葡萄糖注射液250～500 ml中静脉滴注，进行辅助治疗；对照组患者采用常规治疗。结果显示，治疗组患者的总有效率为93.4%，明显优于对照组的75.0%，差异有统计学意义(P<0.05)，表明山莨菪碱静脉滴注治疗支气管哮喘的疗效佳。程元妹等[33]在研究中发现，小剂量山莨菪碱辅助治疗小儿支气管肺炎的临床疗效好，可缩短疗程，提高治愈率，且不良反应少。该研究将84例小儿支气管肺炎随机分为治疗组和对照组，每组42例，对照组患儿采用有效抗菌药物抗炎、止咳及平喘等常规治疗，治疗组患儿在对照组基础上加用小剂量山莨菪碱(1次0.3 mg/kg)。结果显示，治疗组患儿的总有效率为 97.6%、平均住院时间为(7.12±2.37) d，明显优于对照组的78.6%、(9.03±2.18) d，差异均具有统计学意义(P<0.05)。同时，有文献荟萃分析(Meta分析)的循证证据表明，在大环内酯类抗菌药物等常规治疗基础上加用山莨菪碱治疗，可以更有效地提高支原体肺炎患儿的临床总有效率，缩短临床症状(发热、咳嗽、肺部啰音及气喘)消退时间及住院时间，还可以改善患儿的免疫指标水平(血清中免疫球蛋白A、免疫球蛋白G和免疫球蛋白M的含量)[34]。

6 山莨菪碱在其他疾病治疗中的应用

6.1 在糖尿病足治疗中的应用

糖尿病足被认为是糖尿病的一种特殊、慢性血管并发症，涉及血管、神经、肌腱及骨骼等组织，往往是周围神经病变、缺血性血管病变、足部畸形和感染共同作用的结果。糖尿病足作为糖尿病的严重并发症，最终会导致患者溃疡、截肢和死亡，极大地危害着患者的身心健康。据报道，全世界约有1.5亿糖尿病患者，其中>15%的患者将在某一时间发生足部溃疡和坏疽[35-36]。谭淑君[37]经研究发现，山莨菪碱可以明显改善糖尿病足患者的病情和病程，缩短住院时间和治愈时间，减少住院医疗费用，减轻患者的精神心理负担；治疗后，基础组、治疗组患者的踝肱比均较治疗前明显提高，且治疗组明显优于基础组，表明山莨菪碱可以明显扩张患者狭窄和闭塞的下肢动脉。侯淑英[38]观察了盐酸山莨菪碱联合庆大霉素局部治疗糖尿病足的疗效，将糖尿病足患者42例随机分为治疗组和对照组，每组21例，两组患者均常规应用降糖、调脂、营养周围神经及对症治疗，合并溃疡者，常规清创换药，选择有效抗菌药物局部应用；治疗组患者给予盐酸山莨菪碱及庆大霉素局部治疗。结果显示，治疗组患者的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明山莨菪碱联合庆大霉素局部治疗可以有效改善糖尿病足患者的病情，提高患者的生活质量，且治疗成本低。

6.2 在妊娠期高血压疾病治疗中的应用

妊娠期高血压疾病是产科常见危重疾病，其发病机制复杂，可伴有多脏器损害，且临床表现多样，是导致妊娠期、围产期妇女及围产儿患病率和死亡率升高的主要原因。该病主要表现为高血压、水肿和蛋白尿3大症状，病情严重者可出现抽搐和昏迷[39]。李秀眉等[40]通过研究发现，采用山莨菪碱、丹参注射液联合硫酸镁治疗妊娠期高血压疾病，可有效控制患者血压，改善其血浆黏度和尿蛋白量，提高新生儿存活率。

6.3 在麻醉中的应用

术后促进患者苏醒是减少全身麻醉后险情发生、提高麻醉安全性的重要环节。李华等[41]观察了山莨菪碱用于小儿非气管插管全身麻醉术后催醒的临床效果，结果表明，山莨菪碱可以解除痉挛，抑制腺体分泌，兴奋呼吸中枢神经系统，保持呼吸道畅通，利于氧的交换，提高氧和能力，稳定循环，用于小儿全身麻醉术后催醒，效果确切。宋方闻[42]探讨了山莨菪碱与氯胺酮亚麻醉剂量在胆道手术麻醉中的应用，结果表明，应用山莨菪碱后，解除了迷走神经对心脏的抑制，扩张了血管，有效地预防了胆心反射的发生；静脉滴注山莨菪碱较静脉注射好，因其能维持药物血浆浓度的恒定，术中处理胆管全过程一直保持着预防胆心反射、使胆管解痉减压的作用。

6.4 在内镜检查中的应用

梁汉生等[43]观察了心动过缓患者无痛肠镜检查中山莨菪碱逆转瑞芬太尼不良反应的效果，结果表明，无痛肠镜检查中，小壶滴注和持续泵入山莨菪碱均能有效逆转心动过缓同时应用瑞芬太尼患者心率减慢，持续泵入方式对心率影响波动更平稳。刘芳等[44]将盐酸山莨菪碱复合镇静镇痛药用于老年人结肠镜检查，结果表明，伍用山莨菪碱，能提供良好的操作环境，缩短入镜时间，保持循环相对稳定，减少并发症的发生，可安全、有效地用于老年人结肠镜检查。

7 总结与展望

综上所述，随着山莨菪碱相关研究的深入和临床药学的发展，山莨菪碱众多经典临床用途已逐步得到发展和证实，其临床新用途也逐步被认识，为广大的医护人员提供了更可靠的用药依据。山莨菪碱的6位都连接着羟基，大大地增加了自身分子的极性，故其脂溶性较弱，很难透过血-脑脊液屏障，因此，其中枢神经系统相关作用非常弱，外周神经系统作用却十分明显[1]。山莨菪碱是M型乙酰胆碱受体阻断剂，还可以间接拮抗α肾上腺素能受体，解除血管痉挛、改善微循环、抑制腺体分泌和抗休克，主要用于感染性休克、平滑肌痉挛、眩晕、急性胰腺炎、结石性肾绞痛和支气管哮喘等疾病[45]。同时，其在糖尿病足、妊娠期高血压疾病、麻醉和内镜检查等方面也有应用。但是，山莨菪碱在上述疾病中的应用尚缺乏大规模随机对照试验，有待更深入的研究证实，以拓展其适应证。