鼻咽癌的综合治疗进展

张力

0 引言

鼻咽癌是我国南方地区，尤其是广东省最常见的头颈部恶性肿瘤之一。放、化疗相结合的综合治疗是鼻咽癌的主要治疗手段。但由于目前缺乏高效低毒的靶向药物及新的治疗手段，仍有一部分鼻咽癌患者发生远处转移而无法治愈。选择合理有效的治疗手段对提高鼻咽癌患者的生存率及减少治疗不良反应、提高生活质量有重要的意义，本文将从局部晚期鼻咽癌的放化疗、局部复发性鼻咽癌的手术治疗、晚期鼻咽癌的靶向治疗和化疗及鼻咽癌的免疫治疗等方面的研究进展作一概述。

1 局部晚期鼻咽癌放、化综合治疗的进展

放疗是治疗鼻咽癌的主要手段，也是未播散的鼻咽癌治疗的基本方式。以适形调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）为代表的精确治疗应用于临床以来，原发鼻咽癌的治疗效果越来越令人满意，但仍有19%～56%的患者在放疗后5年内发生局部复发，特别常见于晚期鼻咽癌患者[1]。大量研究表明，诊断为局部晚期鼻咽癌的患者采用同步放化疗与单纯放疗相比，无论在局部控制率、总生存期（overall survival,OS）、无进展生存期（progression-free survival,PFS）都具有明显的优势[2-3]。

最近几年在理解诱导化疗对局部晚期鼻咽癌的作用方面取得了进展。诱导化疗是指对于中晚期鼻咽癌在根治性放疗前先给予全身化疗，因局部复发和远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因，而诱导化疗可以杀灭远处的微小转移病灶，在短时间内减少肿瘤负荷，改善血运，提高放疗敏感度，减少高剂量放疗靶区，保护正常组织，且在放疗前进行化疗，肿瘤周围组织没有纤维化，有利于化疗药物的吸收及分布，从而提高局部放疗的疗效[4]。在香港，新加坡和广州的局部晚期鼻咽癌进行的四项近期随机对照试验中，主要评估了诱导化疗随后同步放化疗与单独同步放化疗。这些研究的汇总分析包括1 193名无异质性的患者，其诱导化疗组患者的PFS和OS显著改善[5]。根据这些研究结果，国家综合癌症网络指南（National Comprehensive Cancer Network guidelines,NCCN）将诱导化疗的证据级别升至2A级，用于局部晚期鼻咽癌的治疗。在远处转移方面，诱导化疗后伴随放化疗和同期放化疗随后辅助化疗之间的远程疾病控制率未发现显著差异。在局部复发方面，贝叶斯网络Meta分析证明了诱导化疗加同期放化疗与较差的局部控制相关[6]。

2 局部复发性鼻咽癌的手术治疗进展

由于鼻咽部解剖的特殊性，开放性手术一般不适用于鼻咽癌的初治，而多用于残余病灶或复发的挽救。在过去几年中，微创技术取得了进步。内镜下鼻咽切除术首先用于切除早期复发的鼻咽癌[7]。更广泛的内窥镜切除术现在可用于更晚期的复发鼻咽癌，包括rT3和rT4[8]。Weng等[9]对鼻咽镜下病灶切除术联合同步放化疗对比单纯同步放化疗复发鼻咽癌展开研究，结果提示手术联合同步放化疗优于单纯同步放化疗（P=0.044）。一般放化疗后残留肿瘤发生率为7%～10.52%，手术联合放化疗较单纯放化疗疗效更好的原因可能是一次性切除了肿瘤。亚组分析还提示EBV-DNA阴性患者接受手术联合同步放化疗有更好的总生存率。Tsang等[10]联合da Vinci S系统（Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA）使用机器人技术进行鼻咽癌切除，其结果显示2年总生存率和无病生存率分别为83%和61%，但是这种方法受到在照射区域中分裂腭的需要等因素的阻碍，目前还未证实它的可行性。

总体而言，微创治疗方法的进步以及针对局部晚期复发性鼻咽癌更多方法的开发为患者带来更多选择和生存获益。

3 晚期鼻咽癌的靶向治疗进展

对于鼻咽癌，主要有EGFR和VEGFR这2个干预靶点。目前靶向治疗药物主要分为单克隆抗体和小分子化合物两类，包括表皮生长因子受体（EGFR），血管生成因子（VEGF）、血管生成因子受体（VEGFR）抑制剂等为靶点的药物。部分复发鼻咽癌患者经过放化疗后，疗效仍不容乐观，越来越多学者开始研究靶向药物治疗复发鼻咽癌的效果。Chan等[11]采用Ⅱ期临床研究评价西妥昔单抗联合卡铂治疗60例既往以铂类为基础方案化疗失败的晚期局部复发或转移鼻咽癌患者的疗效和安全性，结果显示总体有效率和疾病控制率分别为11.70%和60.00%。他们进一步发表了另一项Ⅱ期研究，其中西妥昔单抗、顺铂和逆向调强放疗的同时给药证明了针对局部晚期鼻咽癌的可行性[12]。Guan等[13]使用恩度联合放化疗治疗22例复发鼻咽癌患者的回顾性分析显示，其近期疗效比较显著，耐受性良好，并且已经开始展开前瞻性的研究，此外，恩度还可减少再程放疗鼻咽癌黏膜坏死的发生。

然而，多数研究样本量较小，且缺乏大样本随机对照研究数据支持，也无相关的随机对照试验结果报道。因此，期待更多Ⅲ期随机对照试验的开展，以更好地实现临床个体化及精准治疗。并且，尽管使用EGFR靶向治疗的病例增多，但中晚期鼻咽癌的长期存活率仍未见明显改观。

4 晚期鼻咽癌化疗的进展

对于早期和局部晚期的鼻咽癌患者，标准的治疗方案是放化疗，但约有30%患者最终出现远处转移。此外，大约15%的鼻咽癌患者在初诊时就有远处转移。复发或转移的鼻咽癌患者预后非常差，中位生存时间仅为20月左右。由于缺乏高质量的临床研究，复发或转移性鼻咽癌的化疗至今没有标准。基于此，中山大学附属肿瘤医院内科的张力教授联合全国22家中心开展了全球第一项复发转移性鼻咽癌的Ⅲ期临床试验，该研究成果2016年8月24日在线发表于杂志《柳叶刀》主刊（2016年影响因子44分）上[14]。

该研究共纳入362例复发或转移性的鼻咽癌患者，按1:1随机分为吉西他滨联合顺铂治疗组或者氟脲嘧定联合顺铂对照组。该研究达到了主要终点：相比氟脲嘧定组，吉西他滨组中位PFS显著延长（7.0月vs. 5.6月，HR=0.55, P＜0.0001），疾病进展或死亡风险下降了45%。吉西他滨组的客观有效率显著高于氟脲嘧定组（64% vs. 42%,P＜0.0001）。初步的生存数据显示，与氟脲嘧定组比较，吉西他滨组的OS显著延长（29.1月 vs.20.1月，HR=0.62, P=0.0025）。两组总的不良反应发生率差异无统计学意义，但吉西他滨组的不良反应主要表现为血液学毒性，而氟尿嘧啶组则主要表现为黏膜炎。来自新加坡国立癌症中心放疗科的Melvin L.K. Chua教授和来自香港中文大学Anthony T.C. Chan教授高度肯定了该研究，认为其结果将改变复发或转移性鼻咽癌的临床实践。目前吉西他滨联合顺铂已经作为复发或转移性鼻咽癌的标准一线化疗方案写进了国际和中国指南。

5 鼻咽癌的免疫治疗进展

以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了目前肿瘤治疗的局面，给患者带来长期生存的希望。中山大学附属肿瘤医院内科团队前期的Ⅲ期临床试验结果显示，顺铂联合吉西他滨方案的中位PFS、有效率和总生存期均优于传统的顺铂联合氟尿嘧啶方案，因此确立了晚期鼻咽癌一线优选方案。为了寻找更高效、低毒的治疗方案，该团队于2016年起开展了两项Ⅰ期临床研究[15]：（1）研究PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）治疗一线治疗失败后的复发及转移鼻咽癌患者；（2）在原有优选方案顺铂联合吉西他滨方案的基础上再联合新型的PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）一线治疗鼻咽癌患者。在卡瑞利珠单抗单药治疗试验中，2016年3月31日至2017年9月20日期间，对121例患者进行了入选标准评估，其中93例患者进入剂量递增和扩大试验队列，接受至少一剂卡瑞利珠单抗（安全性分析人群）。93例患者中有15例（16%）发生了3或4级的治疗相关不良事件，其中最常见的是结合胆红素浓度升高3例（3%）、口腔炎、贫血，以及谷草转氨酶、谷丙转氨酶和总胆红素浓度升高，每种情况均发生在2例（2%）患者中。8例（9%）患者出现治疗相关的严重不良事件。在剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性作用。在接受卡瑞利珠单抗单药治疗的91例可评价患者中，31例（34%； 95%CI:24～44）达到总缓解，中位随访期为9.9月，四分位距（interquartile range, IQR）: 8.1～11.7。在卡瑞利珠单抗联合治疗试验中，2017年4月18日和2017年8月15日之间，对24例患者进行了入选资格评估，其中23例患者入组并接受治疗（安全性分析人群）。23例患者中有20例（87%）发生3或4级治疗相关不良事件：中性粒细胞减少13例（57%）、贫血11例（48%）、白细胞减少11例（48%）、血小板减少7例（30%）、水肿2例（9%）、低钠血症2例（9%）、低氯血症1例（4%）和皮疹1例（4%）。2例患者出现治疗相关的严重不良事件。总的来说，在卡瑞利珠单抗联合吉西他滨及顺铂的治疗组中，客观有效率（ORR）达到91%，疾病控制率（DCR）高达100%，6月无进展生存率86%，没有患者因不良反应停止使用卡瑞利珠单抗。与双药化疗顺铂加吉西他滨对比，卡瑞利珠单抗联合两者用药，将客观缓解率（ORR）提升了近30%，疾病控制率也达到史无前例的“满分”数值，肿瘤控制时间增加3月余。

对于复发或转移性鼻咽癌患者，卡瑞利珠单抗是一种耐受性良好的潜在治疗选择。在该疾病的初治患者中，卡瑞利珠单抗加吉西他滨和顺铂联合治疗毒性可控，初步显示有抗肿瘤活性。接下来，还需要进行随机对照试验来进一步确立免疫检查点抑制对鼻咽癌的作用。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，该研究[15]是目前规模最大的PD-1单抗治疗鼻咽癌的临床研究，且疗效可观，前景大有可为。为了进一步挖掘卡瑞利珠单抗的治疗价值，本团队在2019年6月已启动了更大样本量的Ⅱ期临床研究，面向全社会招聘155名经二线及以上化疗失败的复发或转移鼻咽癌患者入组，同时还即将开展一个“卡瑞利珠单抗+一线化疗”与化疗相对照的Ⅲ期临床试验。卡瑞利珠单抗治疗鼻咽癌已获得国家食药监局的快速审批资格，很可能将成为国内首个拿到鼻咽癌适应证的PD-1单抗。

KEYNOTE-028研究曾评估过Pembrolizumab用于PD-L1阳性鼻咽癌的安全性和初步疗效[16]。结果显示所有患者的中位PFS为6.5月（95%CI:3.6～13.4），6月和12月的PFS率分别为50.0%和33.4%。独立评估委员会评估的中位PFS为3.7月（95%CI: 2.1～13.4），6月和12月的PFS率分别为38.8%和34.0%。中位OS为16.5月（95%CI:10.1～NR）（NR：未达到），6月和12月的OS率分别为85.2%和63.0%。对于药物安全性来说，药物相关的不良事件（adverse event, AE）发生率为74.1%（20例），其中3～5级AE发生率为55.6%（15例）。这一研究显示Pembrolizumab单药用于PD-L1阳性的RM-NPC，显示出较强的抗肿瘤活性，且安全性可管理。与Pembrolizumab类似，关于Nivolumab的一项Ⅱ期临床试验结果提示，单药Nivolumab治疗复发或转移鼻咽癌的中位OS为17.1月，1年OS率为59%（95%CI: 44.3%～78.5%），中位PFS为2.8月（95%CI: 1.8～7.4月），1年PFS率为19.3%（95%CI: 10.1%～37.2%）[17]。该研究进一步展开分析，在OS或PFS方面，PD-L1阴性与PD-L1阳性肿瘤（在肿瘤或免疫细胞中表达）之间差异无统计学意义。应答率相关性而言，18例PD-L1阳性肿瘤患者中有6例（33%）对Nivolumab有应答，而23例PD-L1阴性肿瘤患者中只有3例（13%）有效，但未达到统计学意义。描述性分析发现PD-L1阳性患者的反应率高于PD-L1阴性患者。停药主要原因是疾病进展（69.2%），少数患者（10.3%）因发生不良事件停药。总体来说，Nivolumab治疗复发或转移性鼻咽癌具有一定抗肿瘤活性，患者1年总生存率有明显改善。免疫疗法在原始鼻咽癌环境中作为同步治疗、新辅助治疗的试验正在进行研究。Nivolumab和Ipilimumab（CTLA-4抑制剂）作为一种组合疗法正在包括NPC（ClinicalTrials.gov Identif i er: NCT02834013）在内的一些肿瘤中进行评估。

基因治疗随着DNA重组技术的成熟而快速发展起来，通常指将外源正常基因导入靶细胞，纠正或补偿靶细胞基因缺陷的治疗技术。免疫基因治疗针对的是疾病的根源（即异常的基因或靶基因），通过病毒载体将外源性基因导入靶细胞，使之表达基因产物，改变生物学行为，从而改变机体或局部免疫水平[18]。周日晶等[19]研究发现，对比同步放化疗，放化疗联合重组人p53腺病毒注射液（rAd-p53）治疗鼻咽癌可显著降低原发灶中CD34标记的微血管密度，而CD34正是远处转移和预后不良的参考指标。覃扬达等[20]应用rAd-p53鼻咽部瘤体内注射联合同步放化疗，结果发现，p53治疗后肿瘤组织浸润淋巴细胞CD3表达较治疗前显著增加，提高了肿瘤局部细胞免疫状态，p53治疗组患者的复发率和转移率相较于常规放化疗组的患者有所降低。随着人们对肿瘤发生、发展与机体免疫系统相互关系认识的加深，免疫治疗逐渐成为鼻咽癌综合治疗模式的一个发展方向。过继性免疫细胞治疗、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、免疫基因治疗等新型免疫治疗手段在鼻咽癌的基础和临床研究中展现出了令人期待的前景。因此，深入开展鼻咽癌免疫治疗的研究, 不但有利于探索免疫系统在鼻咽癌发生、发展过程中的作用，最重要的是可为鼻咽癌放化疗联合免疫治疗的综合治疗新模式提供新依据。

6 小结

总之，鼻咽癌的治疗已从传统的放化疗进入以放疗为主的综合治疗阶段，根据患者的肿瘤再分期、身体状况等，合理地选择放疗、化疗、手术、靶向治疗及免疫治疗，将给广大鼻咽癌患者带来更大的生存获益。