糖皮质激素性骨质疏松的防治进展

孟瑞 王菊宁

西安培华学院医学院，陕西 西安 710125

糖皮质激素(glucocorticoid，GC)由于其强大的免疫抑制、抗炎症反应等药理作用在临床工作中应用广泛。长期或者高剂量使用GC会导致糖尿病、骨质疏松、骨坏死、肌病等多种不良反应，其中GC所导致的骨质疏松已成为最严重的并发症之一。糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP) 属于继发性骨质疏松，是一种因内源或外源糖皮质激素所致的、以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的代谢性骨病。GC是导致骨质疏松中最为常见的一种药物。GIOP是50岁之前骨质疏松最常见的原因，是最常见的医源性疾病。研究表明，糖皮质激素剂量低至每日2.5 mg的强的松与增加的骨折风险有关，最迅速的骨密度损失发生在开始治疗后3～6个月[1]。如何采取有效的措施来防治GIOP是临床医生关注的重点和难点。目前，临床医生对GIOP对机体危害的认识相当有限，对GIOP的防范和管理尚不够规范。GIOP患者如果不能得到有效干预治疗，将会给患者带来严重的健康危险。本文就GIOP的防治进展进行综述，旨在加强临床上对于GIOP防治工作的重视。

1 GIOP的流行病学

2015年中国大陆地区40岁以上人群骨质疏松症发病率为 24.62%，总人数为 1.4 亿人[2]。GIOP的发病率在整个骨质疏松发病率中仅次于绝经后的骨质疏松症和老年性的骨质疏松症。由GIOP造成的骨折，不仅严重增加了死亡风险，影响患者的生活质量，而且给社会带来沉重的负担。全球范围内2010年骨质疏松性骨折的高危人群中，年龄在50岁及以上的人数估计为1.58亿，其中55%的男性和女性来自亚洲。预计到2040年，高风险个体的数量将会翻倍[3]。

GIOP的主要发病特点是接受糖皮质激素治疗后早期即发生、迅速的骨质流失[4]。研究显示，超过三分之一接受长期糖皮质激素治疗的绝经后妇女可能有一个或更多的无症状的椎体骨折，而没有异常的骨超声或腰椎和髋关节骨密度(bone mineral density,BMD)测定结果[5]。长期超生理剂量使用GC的患者骨质疏松骨折发生率将达30%～50%之多，而且初次骨折后再发生骨折的风险将大大増加[6]。Vestergaard 等研究结果提示：至少停用糖皮质激素大于1年后，发生骨折的风险性才能够接近正常人群值[7]。

2 GIOP的发病机制

GIOP的发病机制：主要是由于GC对成骨细胞和破骨细胞的直接作用，促进破骨细胞的生成，增加了成骨细胞的凋亡，延长了破骨细胞的寿命，导致骨形成障碍。有学者研究发现[8]，GC减少成骨谱系细胞的复制，并且在成骨分化或矿化条件下，抑制成骨分化使成骨细胞群处于未成熟状态，从而降低了成骨细胞的数量和功能。来自健康绝经后妇女的研究显示：每日予以强的松5 mg持续6周能足够迅速和显著降低血清P1NP和骨钙素，二者是骨形成的特异性标记物[9]。

此外，GIOP的发病与GC破坏骨细胞有一定联系。骨细胞是信号传递的桥梁枢纽，占总体细胞数量的90%～95%，可以通过缝隙连接或传递分子信号直接或间接地调节成骨细胞和破骨细胞的形成和功能。暴露于高水平的GC可导致骨细胞凋亡并影响缝隙连接，从而导致骨丢失。GC诱导的骨细胞凋亡小体可增强TNF-α和IL-6的生成，而TNF-α可诱导骨细胞凋亡并导致骨质量的恶化[10]。

3 GIOP的防治

3.1 选择恰当的GC给药途径和剂量，评估骨折风险

糖皮质激素的给药途径有：外用、吸入、口服、静脉注射。在使用该药物的过程中，医生要准确选择给药途径。根据患者的病情，如果能够局部给药，就不予全身用药。由于任何剂量的GC均能导致骨质疏松，而且骨质疏松与激素的初始量和用药时间成正比[11]。在用药剂量方面，医生应反复斟酌、权衡，结合患者的体重、年龄、病情、组织病理学分型等有理有据地给药，尽可能地给予能够控制疾病的最小GC量，并制定出完整的GC治疗计划，包括总疗程、何时减量、维持治疗时间及维持治疗剂量。值得注意的是，有相当一部分患者在GC治疗的伊始，不了解骨质疏松这一并发症。为了增强患者对GIOP的重视程度，医生要履行告知的职责，开始用药前即向患者详细阐明GC治疗可能出现的并发症及拟采取的预防骨质疏松的措施，并签署知情同意书。

长期使用糖皮质激素的患者极易出现骨质疏松性骨折。骨折风险的增加见于椎体和非椎体骨折，包括髋部骨折。因此，骨折风险的准确评估对于长期服用GC的患者显得尤为重要。在即将启动糖皮质激素治疗时，可使用国际骨质疏松基金会推出的骨折风险评估模型——FRAX工具来评估10年内髋部骨折及脊柱等主要骨质疏松性骨折的风险，对于FRAX评估为高危骨折风险的患者无论骨密度高、低都应接受抗骨质疏松治疗[12]。对所有维持糖皮质激素治疗的患者，每 12 个月应进行1次骨折风险再评估[13]。医生应嘱咐患者定期监测骨密度、血清25(OH)VitD、血清钙及尿钙、C反应蛋白、肝肾功能、甲状腺功能、甲状旁腺激素等指标，有助于全面认识及判断病情，及时地进行分级干预。

3.2 调整生活方式，提高患者的治疗依从性

良好的生活方式能够增强骨质健康，例如：戒烟、限酒、适当的光照、适量的抗阻运动、减少跌倒的风险和保证充足的钙及维生素D的摄入。另外，足够的蛋白质摄入亦非常有必要，它能够改善低体重指数(body mass index, BMI)，能够维持肌肉骨骼系统的功能和降低由髋部骨折而引发的并发症。

GC使用的患者目前预防骨质疏松用药依从性较差，所以提高这类患者的抗GIOP认识很有必要。预防GIOP需要医患双方的共同努力，医生要谨记骨质疏松各级预防的重要性，在医院内、外多角度全方位加强科普宣传及健康教育活动。在GC治疗初期我们就要调动起患者的积极性，使之在思想上逐步认识到GC对骨质的损害以及后期对人体身心健康的深远影响，增强对自身健康的责任感，主动自觉地改善不良的生活习惯，提高患者的治疗依从性，从而降低骨质疏松及骨质疏松性骨折的发生率。

3.3 钙剂和维生素D

维生素D和钙剂联合使用对GC使用引起的腰椎BMD减少有预防性作用，这种作用已经得以证实，因而可以预防糖皮质激素导致的骨质疏松症。如果患者日常膳食中钙摄入量不足，建议每日外源性钙的补充量为1 000 mg -1 500 mg。由于使用GC治疗的患者户外活动减少，因此比正常人群更加缺乏维生素D。维生素D的缺乏不仅加快骨转换，增加骨丢失，降低骨密度，影响骨质量，而且降低肌肉量与肌肉功能，增加跌倒风险，建议每日补充维生素D800-2000IU[14]。

3.4 双膦酸盐

双膦酸盐是焦磷酸的合成类似物，它们的主要功能是使破骨细胞灭活，同时抑制骨吸收，增加BMD，促进骨皮质及骨小梁持续增厚，从而促进骨形成和增长。双膦酸钠具有预防和治疗双重作用，它可以减轻疼痛，延缓病变发展，减少因糖皮质激素诱导的骨坏死，从而避免了手术治疗。双膦酸盐由于其高效的抑制骨吸收作用，已成为骨质疏松治疗的一线药物。研究显示，阿仑膦酸钠作为第二代双膦酸盐可以明显增加腰椎、全髋关节和股骨粗隆部的骨密度，不增加胃肠道不良反应的发生率，然而却不能减少椎体及非椎体骨折[15]。利塞膦酸盐作为第三代双膦酸盐于2004年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)认可，用于预防和治疗糖皮质类固醇性骨质疏松[16]，能够明显降低GIOP患者脊柱骨折的发生率[17]。另有研究表明，唑来膦酸静脉滴注能够显著增加GIOP患者腰椎、股骨颈的BMD，降低血清骨吸收标志物水平，疗效优于利塞膦酸治疗组[18]。

3.5 甲状旁腺素

骨形成的减少是GIOP主要的病理生理改变[19]，即使是低剂量的糖皮质激素治疗亦能够明显的抑制成骨细胞的活性[20]。而特立帕肽作为一种甲状旁腺素的衍生物，通过增加成骨细胞的活性及数量而促进骨生长，它是目前唯一的骨合成代谢剂。新近研究表明：特立帕肽通过激活AKT信号转导途径降低GC诱导的骨细胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平，促进骨细胞的增殖。同时，活化的AKT能抑制蛋白水解酶Caspase-3的活性，抑制细胞凋亡级联反应的激活[21]。Farahmand等[22]认为特立帕肽治疗GIOP患者能有效改善骨生物力学特性和骨形成生化指标。一项针对应用双膦酸盐反应欠佳的GIOP患者的研究提示：每周给予一次特立帕肽治疗能够减少患者的骨折事件和增加BMD[23]。另有研究者对特立帕肽和阿伦膦酸钠进行了随机双盲对照试验，结果显示特立帕肽比阿伦膦酸钠在增加骨密度及减少骨折的发生率方面效果更为显著。特立帕肽是长期激素治疗伴低BMD患者的一线用药，在预防GIOP上发挥重要作用[24]。此外，特立帕肽具有逆转长期应用双膦酸盐相关并发症(如骨重塑抑制)的潜能，显著改善骨重塑的强度，促进骨矿化[25]。

3.6 狄诺塞麦

狄诺塞麦是人源化核因子κB 活化受体配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL) 的单克隆抗体，可抑制破骨细胞活性、提升BMD[26]。Hofbauer等[27]对GIOP模型鼠的研究发现，狄诺塞麦通过抑制骨吸收过程预防GC导致的骨质流失；腰椎生物力学压缩实验显示，GC对骨强度的抑制作用可以被狄诺塞麦阻止。实验表明狄诺塞麦能够显著减少破骨细胞数量，降低骨转化参量[28]。狄诺塞麦于2010年在美国批准上市，目前已用于GIOP的临床治疗。一项前瞻性的研究表明，狄诺塞麦能够显著抑制GIOP患者的骨转换，与阿仑膦酸钠治疗相比，狄诺塞麦治疗12个月可使腰椎BMD显著增加[29]。

4 小结

既往研究显示，在我国江浙沪地区有45%的长期使用GC的患者未使用任何药物进行干预[30]。对于此类患者而言，GIOP、骨质疏松性骨折、骨坏死等一系列的并发症很有可能会接踵而至。研究报道[31]，应用糖皮质激素达到或超过10 mg/d的患者，在90天内补充抗骨质疏松的药物，1年内骨质疏松性骨折发生率下降48%，3年内下降32%。因此，我们要抓住骨质疏松防治的最佳时期，积极有效地干预，早日启动抗骨质疏松治疗，改善骨密度状态，对于预防骨折、改善预后、提高患者的生存质量而言大有裨益。总之，GIOP仍然是目前基础和临床研究的热点课题，值得我们进一步探索。随着对GIOP深入而全面的研究，将会涌现出更多更好的新型药物治疗靶点和多样化的预防措施，为广大患者带来福祉。