平均血小板体积与多种肿瘤的关系研究进展

刘辉 佐满珍

肿瘤的发生是组织细胞通过逃逸细胞凋亡及抗生长的能力刺激细胞无限增殖，并发展肿瘤生长支持系统（血管生成），具有组织入侵及转移的能力的多步骤复杂过程[1]。目前研究认为肿瘤的发生与遗传及组织细胞所处的内外环境有关，其中肿瘤微环境占有重要地位。肿瘤微环境中肿瘤细胞通过自分泌或旁分泌等方式分泌一系列细胞因子，改变和维持自身发展的生存条件，促进肿瘤细胞的生长。同时机体会形成抗肿瘤免疫反应，在恶性肿瘤发生、发展的过程中机体的免疫细胞（中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等）及炎性因子会发生不同比例的变化[2]。最新研究表明活化的血小板可产生一系列趋化因子及凝集因子等炎症因子，招募或极化中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞参与炎症的反应过程，而已增强的炎症反应通过维持增殖信号、抗细胞凋亡、促进肿瘤血管生成及免疫逃逸等过程维持肿瘤干细胞的增殖，促进癌症的发生、发展[3]。因此笔者认为活化的血小板可通过炎症反应这一“桥梁”参与癌症的发生、发展。

1 平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）在肿瘤发生、发展中的机制

MPV作为活化血小板的评价指标之一，既往研究认为MPV与血栓栓塞性疾病和心血管疾病有关[4]，MPV可用于原发性血小板减少症和后天性血小板减少症的鉴别[5]，最新的研究表明MPV可用于卵巢良恶性肿瘤的辅助诊断[6]，MPV与结直肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、膀胱癌、骨肉瘤等肿瘤的预后有关[3，7-11]，MPV也可用于恶性肿瘤化疗患者效果的评价指标之一[12]。MPV与癌症的发生、发展的关系可能有以下几点：（1）血小板参与炎症反应过程，在肿瘤血管生成、转移及活动性的方面占有重要地位。肿瘤可分泌细胞因子如白细胞介素-1（interleukin-1，IL1）及其他生长因子促进血小板生长。较大的血小板具有更强更快的反应性，能分泌更多的颗粒性物质参与机体的炎症反应过程，另外血小板通过分泌多种细胞因子如血管内皮损伤因子、血小板源性的凝集因子等促进肿瘤的发生及转移[13]。肿瘤与血小板之间通过炎症这一介质建立紧密联系，相互促进。因此，血小板与癌症的发生、发展密切相关。（2）众多的研究表明炎症因子IL-6可通过几种信号途径引起肿瘤发生和转移，IL-6可诱导早期祖细胞及骨髓巨核细胞的增殖和分化，并且对巨核细胞特定的受体有直接作用[14]。因此血小板被激活过程也可能是肿瘤进展过程的一种表现形式。MPV作为活化血小板的评价指标之一，在一定程度上也可以反应机体的免疫状态，也可以作为肿瘤病情发展的监测指标之一。但目前关于MPV是否可作为肿瘤生物标志物之一仍没有定论，肿瘤患者中MPV的临床意义仍不明确，现将MPV与多种肿瘤的关系进行综合阐述，以期为今后肿瘤生物标志物研究提供新的思路和方向。

2 MPV与卵巢癌

卵巢癌是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤之一，早诊断、早治疗对于改善卵巢癌预后，提高患者生存率具有重要意义。最新的研究发现MPV可用于卵巢良恶性肿瘤的诊断，与传统的肿瘤标志物CA125联合可以提高早期诊断率[6]。2014年Kemal等[15]回顾性分析113例卵巢癌患者，并选取90例正常人为对照组，结果与正常人相比，上皮性卵巢癌患者术前MPV明显升高（8.26fl比7.71fl，P＜0.01），另通过比较卵巢癌患者手术前后MPV发现，术后MPV显著下降（8.26fl比 7.61fl，P＜0.01）。因此推断MPV可作为上皮性卵巢癌患者病情检测的生物指标。2017年Yilmaz等[16]回顾性分析了66例卵巢恶性肿瘤患者术前4周内血清学资料，得出与卵巢良性肿瘤患者组相比，恶性肿瘤组患者的MPV、NLR、血小板计数水平明显升高，这3种血清学标志物可作为卵巢癌新型的生物监测指标。再一次验证了高MPV可能与卵巢癌预后不佳有关。但2018年Qin等[6]收集326例卵巢癌、290例卵巢良性肿瘤、162例正常人患者血常规结果进行分析，发现与卵巢良性肿瘤组相比，卵巢恶性肿瘤组MPV较低（P＜0.01），并通过分析得出MPV与卵巢癌患者临床病理分期关系两者呈负相关（r=-0.483，P＜0.01），最终研究认为低MPV与卵巢癌患者预后不良有关，这与之前的研究结果截然不同。因此，MPV是否可作为卵巢癌患者病情监测的有效指标仍有待商榷。

3 MPV与结直肠癌

结直肠癌是全世界范围内第三大恶性肿瘤，其发病率占所有恶性肿瘤9%[17]，但结直肠癌的早期诊断率仅为39%[18]。结直肠镜仍是临床上运用较为广泛的诊断方式，但其费用高昂以及操作时不适感限制了其在普通人群中的筛查使用。虽然临床上常用CA19-9、CEA等肿瘤标志物用于结直肠癌的病情监测，但其灵敏度及特异度不高[19]。因此，引入新的肿瘤生物标志物对结直肠癌患者具有重要的临床应用价值。最新的研究认为MPV可作为结直肠癌患者的诊断指标之一，MPV联合其他的炎症指标如NLR、PLR可以提高对结直肠癌患者的早期诊断[20]。2014年Inanc等[21]将接受化疗的转移性结直肠癌患者随机分为3组，比较3组患者化疗前、化疗3个周期后的MPV，发现化疗后MPV明显降低，研究认为MPV可作为结直肠癌患者化疗效果的评价指标之一。2014年Tuncel等[12]通过小样本及回顾性分析的方式得出结直肠癌患者伴有淋巴结转移组的MPV较高，高MPV的淋巴结转移组患者其无病生存时间较短，因此认为MPV也可作为结直肠癌患者是否有淋巴结转移的评价指标之一，并对结直肠癌患者的预后有一定的预测价值。2017年Li等[7]招募509例结直肠癌患者，按照 MPV切点（cut-off point）8.6fl分为高MPV组及低MPV组，比较两组患者的临床病理特征，发现MPV与结直肠癌患者的肿瘤分化程度有关（P＜0.01），但与淋巴结有无转移、有无远处转移、TNM分期、肿瘤大小、肿瘤部位等因素无关，通过Cox回归分析得出高MPV是结直肠癌患者预后的独立危险因素（HR=1.452，95%CI：1.118～1.884，P＜0.01），因此认为 MPV 可作为结直肠癌患者预后监测指标之一。但在MPV是否与结直肠癌患者的淋巴结转移有关与前学者研究结果不同。2018年Chang等[22]基于264例接受标准化疗方案的结直肠癌患者临床病理资料，通过ROC曲线确定MPV切点为9.75fl，以此为截止点分为高MPV组和低MPV组，发现两组患者化疗效果差异有统计学意义（P＜0.01），分析两组化疗患者生存时间，发现低MPV组患者的生存时间较高MPV组短[（22.57±1.813）个月比（18.37±2.132）个月，P＜0.05]。2019 年 Barth 等[23]在前学者研究的基础上，进一步分析MPV是否可作为结直肠癌患者治疗效果评价指标，选取690例临床分期为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期不伴有淋巴结转移的结直肠癌患者，比较患者不同治疗时期的MPV，发现MPV并不能预测结直肠癌患者的预后，对临床决策并不具有指导价值。这一结论与之前的研究结果完全不同。因此，MPV是否能作为结直肠癌患者诊断及预后监测指标仍有待进一步研究。

4 MPV与食管癌

食管癌是第八大最常见的恶性肿瘤，其致死率居所有恶性肿瘤的第六位[24]。目前食管癌的诊疗方式多样，但其5年生存率仅为20%，预后极差[25]。王澍琴等[26]收集68例老年食管癌患者及50例健康体检者临床资料，将食管癌患者组根据TNM分期分为早期及晚期食管癌患者两组，比较食管癌早期、晚期及正常体检者的血小板参数的水平，发现食管癌晚期患者MPV明显比早期患者水平及正常体检者低，因此，研究认为MPV可能作为老年食管癌患者病情的监测指标之一等[8]也验证了这一观点，发现食管癌患者血液指标MPV比正常组更低（[8.1±1.2）fl比（8.5±0.8）fl，P＜0.01]。2018年Shen等[27]在前学者研究的基础上，通过大样本数据及回顾性研究的方式，收集236例行手术治疗的食管癌患者临床资料，通过ROC曲线得出MPV的切点7.4fl，以此分为MPV≥7.4fl及MPV＜7.4fl组，研究发现MPV＜7.4fl组患者的总生存期明显短与MPV≥7.4fl组（47.0% 比28.3%，P＜0.01），多因素分析结果显示MPV是食管癌患者预后的独立危险因素。因此，认为MPV可能作为食管恶性肿瘤预后预测指标之一。但关于MPV对食管癌的诊断及预后评估的病例较少，没有进行大样本及多中心实验，因此，MPV是否可作为食管恶性肿瘤患者的病情监测的指标有待进一步探索。

5 MPV与肺癌

肺癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤，其发生率占所有恶性肿瘤的8%[17]。85%的肺癌发生与吸烟有关[28]。肺癌早期症状不明显，被发现时多为疾病中期或晚期[29]。虽然目前肺癌的诊断及治疗方式众多，且各方面已得到极大的改善，但其5年生存率约15%[30]。因此寻找有效便捷的诊疗方式具有较大的临床意义。近些年，血小板参数与肺癌的关系研究逐渐增多。2014年Oncel等[31]比较44例肺癌患者及47例正常体检者血小板参数指标，最终发现肺癌患者MPV较正常低（P＜0.01），进而推测MPV可能作为肺癌患者临床生物诊断指标之一。Inagaki等[32]基于268例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，发现MPV/PCT对肺癌具有一定的诊断价值（AUC=0.72492，灵敏度为62.3%，特异度为74.6%）。目前已有部分研究认为MPV对恶性肿瘤患者病情监测具有一定的意义，MPV与肿瘤患者预后不佳有关。2015年Kumagai等[9]发现行手术治疗的肺癌患者术前MPV较健康组低，将手术组肺癌患者分为高 MPV（≥8.5fl）及低 MPV（＜8.5fl）组，发现 MPV 与肺癌患者手术部位、临床病理类型、组织学分级、淋巴结转移与否、胸膜是否浸润无关。多变量分析得出MPV＜8.5fl是肺癌患者术后总生存期的独立预后危险因素（HR=2.835;95%CI：1.304～6.163，P＜0.01），因此，研究认为低MPV是肺癌患者预后不良的指标之一。MPV在判断肺癌是否有转移方面具有一定的评估意义。Ohuchi等[33]回顾性分析了146例肺癌患者的病历资料，发现低MPV与肺癌患者骨转移、淋巴结转移、软组织转移有关（均P＜0.05）。Li等[34]研究发现伴有脑转移的晚期非小细胞肺癌患者的MPV较低。MPV被认为是肿瘤进展的标志物之一，对恶性肿瘤患者治疗效果评价及预后评估具有一定的意义。Watanabe等[35]研究了使用EGFR基因酪氨酸激酶抑制剂行生物靶向治疗的肺腺癌患者MPV对其预后的意义，发现MPV低组患者的无进展生存期（PFS）时间较短，研究认为MPV可作为接受生物靶向治疗的肺腺癌病情发展的指标之一。

综上所述，MPV可作为肺癌患者病情变化的监测指标之一，在临床上可能作为肺癌患者预后评估指标之一。但关于MPV与肺癌患者相关研究较少，缺乏大样本及多中心研究，需要后期更多的研究进一步探索。

6 MPV与乳腺癌

乳腺癌发病率占女性所有恶性肿瘤疾病的30%[17]。由于乳腺癌被诊断时多为疾病晚期，约20%的乳腺癌患者术后5年内复发或远处转移[36]。因此，寻找有效的诊疗方式具有重要的临床意义。近些年研究认为MPV在恶性肿瘤的诊断及预后评估中具有一定的意义。但目前国内外关于MPV对乳腺面患者的诊断价值方面的文献较少。Sun等[37]回顾性分析了110例乳腺癌患者及78例正常体检者血液学检查，通过ROC曲线发现发现MPV在乳腺癌患者中具有一定的诊断价值（AUC=0.810），同时研究发现MPV具有评估乳腺癌腋窝淋巴结转移和Ki-67增殖指数的价值，可作为乳腺癌患者预后评估的新生物标志物。Gu等[38]选取浸润性乳腺癌患者及乳腺良性肿瘤患者各170例作为研究对象，发现乳腺癌患者组MPV明显高于乳腺良性肿瘤组（[8.65±0.98）fl比（8.34±0.78）fl，P＜0.01]，乳腺癌患者 MPV 与肿瘤分期、肿瘤大小、远处转移有关（P＜0.05或0.01），多因素分析显示MPV是乳腺癌患者独立预后危险因素（P＜0.05，HR＝1.86，95%CI：1.06～3.25），因此认为 MPV 可作为乳腺癌患者病情监测的指标。MPV可用于乳腺癌患者内分泌治疗的效果评估等[39]回顾性研究他莫昔芬和阿那曲唑辅助治疗后乳腺癌患者血小板指数的差异，研究发现使用他莫昔芬治疗后1年的乳腺癌患者MPV较使用阿那曲唑治疗后的高，因此研究认为MPV可作为乳腺癌患者内分泌治疗后效果评价指标。Mutlu等[40]选取了109例局部晚期乳腺癌行新辅助化疗患者的临床病历资料，研究发现MPV及雌激素受体缺乏是化疗后病情完全缓解的独立预后危险因素，因此研究认为MPV可能作为局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗效果评价指标之一。另外有研究表明MPV可提高D-二聚体预测乳腺癌患者术后深静脉血栓形成的风险[41]。手术治疗的乳腺癌患者术后常有恶心、呕吐等不良反应，之前的研究表明手术后伴或不伴有恶心、呕吐等不良反应的患者其血小板参数值不同等[42]研究发现MPV并不能作为乳腺癌患者术后有无不良反应的评价指标之一。

综上所述，MPV可能作为乳腺癌患者诊断、治疗后效果评价及预后评估的生物学指标之一。但关于MPV与乳腺癌的研究较少，且大部分为小样本研究，因此需要更多的研究进行探索。

7 总结与展望

随着对肿瘤机制研究的深入，目前研究认为炎症与肿瘤相辅相成。大约15%的肿瘤与感染因素及炎症有关[43]。组织损伤或感染等因素可以激活炎症反应过程。急慢性炎症都可以引起癌症的发生，急性炎症是一个自限性的过程，可以转变成慢性炎症影响肿瘤组织对化学药物的反应进而促进肿瘤的生长。MPV作为炎症因子，可以反映血小板功能状态，反映机体的免疫状态，在一定程度上与肿瘤的发生、发展有关联。目前已有部分研究显示MPV与肿瘤的诊断及预后有关。MPV与其他的炎症因子或肿瘤标志物联合可提高恶性肿瘤的诊断率，但关于MPV对恶性肿瘤的早期诊断研究较少。因此，关于MPV对恶性肿瘤的诊断研究后续需进一步探索。MPV对恶性肿瘤治疗后效果评价、术后不良反应的有无（恶心呕吐等）、术后并发症的有无（深静脉血栓形成）、预后情况具有一定的预测价值。但目前的研究表明低MPV与肺癌、食管癌、结直肠癌预后不佳有关，但高MPV与乳腺癌患者预后不佳有关。因此，MPV与恶性肿瘤患者的预后关系仍有待进一步深入研究。目前关于MPV与肿瘤关系的研究多是小样本及单中心回顾性研究，缺乏大规模的临床验证，也缺乏前瞻性研究，因此后续仍然需要更加深入的研究进一步验证MPV与恶性肿瘤之间的关系。MPV作为血液学检查中较为常见的指标，其测量受到多种因素的影响，如采血的环境、血液采集中抗凝血剂的类型和数量、采血和检查之间的持续时间、检查装置和校准时间设备，另有研究报道称，因研究装置的不同，装置之间测量约有40%差异。因此MPV是否是一个稳定的预测指标有待后续更多的研究。