临床药师对导管相关性血流感染合并药源性血小板减少症患儿的药学监护Δ

方 圆，刘相端，张 一，苑立博

(1.郑州人民医院药学部，河南 郑州 450003； 2.河南工业大学化学化工与环境学院，河南 郑州 450001)

本文回顾性分析临床药师对导管相关性血流感染(catheter-related bloodstream infection，CRBSI)合并万古霉素引起血小板减少症患儿的药学监护，探讨临床药师在重症患儿抗感染治疗中的作用。

1 病例资料

某6岁1个月女性患儿，体质量18 kg。因“反复腹胀2个月余”于2017年9月22日入院，消化道造影结果提示“肠胀气，直肠、乙状结肠及部分降结肠扩张”，诊断为先天性巨结肠。2017年9月27日行“全结肠切除术”，术后予以禁食水、胃肠减压、引流管引流、改善循环和维持内环境稳定等措施；10月4日，盆腔引流管周围可见大便样液体流出，考虑肠瘘，转入儿科重症监护治疗病房(pediatric intensive care unit，PICU)。

2 主要治疗经过

转入PICU当日，患儿无发热，盆腔引流管引流液较多，且混有大便成分，确认为术后吻合口瘘，拔除盆腔引流管，置入双腔引流管持续负压冲洗。复查血常规，结果提示，白细胞计数(WBC)21.35×109/L，C反应蛋白(CRP)98.9 mg/L，降钙素原(PCT)0.459 ng/ml，予以哌拉西林他唑巴坦(8∶1)2.25 g，静脉滴注，每8 h给药1次，经验抗感染治疗；当日，留置中心静脉导管进行全肠外营养。第4日，患儿体温较前升高(最高为38.2 ℃)，引流管冲洗通畅，引流液浑浊，WBC 23.7×109/L，血小板计数(PLT)176×109/L，CRP 145.4 mg/L，PCT 1.01 ng/ml，加用万古霉素0.3 g，静脉滴注，每12 h给药1次。第7日，患儿体温较前降低(最高为37.8 ℃)，WBC 14.74×109/L，PLT 125×109/L，CRP 106.8 mg/L，PCT 0.31 ng/ml，继续原治疗方案。第10日，患儿体温正常，WBC 11.43×109/L，PLT 69×109/L，CRP 75.4 mg/L，PCT 0.19 ng/ml，临床药师考虑PLT降低为万古霉素不良反应，建议当日停用万古霉素，更换为替考拉宁0.15 g，静脉滴注，1日1次，医师采纳。第13日，患儿体温再次升高至40.0 ℃，WBC 12.11×109/L，PLT 109×109/L，外周血培养结果为阴性。第15日，患儿体温波动于39.2 ℃左右，考虑CRBSI，拔除中心静脉导管，进行导管尖端及外周血培养；临床药师考虑感染病原菌为念珠菌，建议加用氟康唑0.2 g，静脉滴注，1日1次(首剂加倍)，继续应用替考拉宁和哌拉西林他唑巴坦，医师采纳。第17日，导管尖端及外周血培养结果提示近平滑念珠菌(对氟康唑敏感)，患儿体温降至37.8 ℃，继续当前抗感染方案。第20日，患儿体温正常，WBC 8.74×109/L，中性粒细胞百分比63.6%，PLT 145×109/L，CRP 36.8 mg/L，转入小儿外科继续治疗。

3 药学监护

3.1 万古霉素引起血小板减少症的分析与处置

3.1.1 血小板减少症的可能原因分析：引起血小板减少症的原因包括血小板破坏过多、生成减少和分布异常。血小板破坏增加包括特发性血小板减少性紫癜、药源性等免疫性因素及感染、弥散性血管内凝血等非免疫因素；血小板生成减少的原因包括遗传因素及某些药物、恶性肿瘤等损伤造血干细胞或抑制其在骨髓中的增殖；血小板分布异常最常见的是脾功能亢进症引起的血小板在脾内滞留过多。该患儿转入PICU的第7日前PLT正常，第10日PLT降至69×109/L。分析患儿PLT降低的原因，上述因素中与患儿相关的有感染因素和药物因素。感染状态下，炎症可引起凝血系统活化。重症感染时，细菌释放的内毒素能够引起血管内皮细胞的破坏，导致胶原暴露，最终引起血小板的聚集、黏附、大量活化和消耗。有研究提出，PLT可与PCT、CRP等指标结合判断儿童感染病情的进展或好转[1]。该患儿PLT进行性降低过程中，CRP、PCT等感染指标水平降低，体温降至正常，感染程度减轻，同时D-二聚体、纤维蛋白降解产物等指标正常，进一步排除了感染导致弥散性血管内凝血的可能，因此，临床药师认为导致患儿血小板减少症的原因并非感染，重点考虑药物因素。患儿所用药物中，万古霉素、哌拉西林他唑巴坦可引起血小板减少症，但哌拉西林他唑巴坦引起血小板减少症的报道[2]少于万古霉素[3]。万古霉素所致血小板减少症大多在用药后1～2周发病，该患儿的血小板减少症出现在加用万古霉素后第7日，具有一定的时间相关性，故考虑患儿的血小板减少症为万古霉素所致；但哌拉西林他唑巴坦与万古霉素联合应用会使血小板减少症发生风险增加[4]，因此，临床药师认为患儿的联合用药也加大了其血小板减少症的发生风险。

3.1.2 万古霉素与血小板减少症相关性的判断：根据美国俄克拉荷马大学卫生科学中心的诊断标准[5]，判断万古霉素与血小板减少症的相关性。(1)发生血小板减少症前应用某种可引起血小板减少症的药物，且停用该药后PLT降低症状减轻或PLT恢复正常；(2)起病前仅用了某种药物，或同时使用了其他药物，但停用可疑药物后继续使用其他药物不影响PLT；(3)排除其他可导致血小板减少症的原因；(4)重新使用该药后血小板减少症又复发。上述4项均符合可确诊，符合前3项为“很可能”相关，符合第1项为“有可能”相关，不符合第1项为“不可能”相关。该患儿联合应用万古霉素与哌拉西林他唑巴坦后出现PLT降低，将万古霉素更换为替考拉宁后，PLT恢复至正常，根据该标准，患儿符合前3项，应用万古霉素与血小板减少症的相关性为“很可能”。根据国际通用的判断不良反应的Naranjo评分模式，5～8分为很可能，该患儿评分为7分，应用万古霉素引起血小板减少症的可能性依然为“很可能”。

3.1.3 万古霉素引起血小板减少症的机制：药物引起血小板减少症的发病机制包括免疫机制、骨髓抑制机制和直接破坏血小板机制[6]。目前普遍认为，万古霉素致血小板减少症是通过免疫机制介导的。患者首次应用万古霉素后，刺激机体产生特异性万古霉素依赖性抗血小板抗体，再次使用万古霉素时，药物与血小板膜上的糖蛋白Ⅱb或(和)糖蛋白Ⅲa结合成抗原，体内存在的抗体被诱导并与抗原形成免疫复合物，从而引起血小板结构破坏和功能丧失[7]。目前国外文献报道，可通过测定患者体内万古霉素依赖性抗血小板抗体，明确患者的不良反应[8]。虽然这种方法确定患者不良反应更为直接，但由于试验条件受限及测定相对费时，应用比较困难。

3.1.4 万古霉素引起血小板减少症的处理：该患儿加用万古霉素治疗7 d，体温恢复正常，感染指标水平降低，临床药师考虑患儿腹腔感染可能合并肠球菌属感染，万古霉素治疗有效。经查阅文献，国外文献报道，患儿应用万古霉素出现PLT降低后，应用替考拉宁治疗效果良好，且治疗4 d后PLT恢复正常[9]。因此，临床药师建议该患儿停用万古霉素，更换为替考拉宁治疗，医师采纳建议。转入PICU的第13日，患儿PLT恢复至正常水平。

3.2 CRBSI的治疗药物分析

后续治疗时，该患儿出现高热伴寒战，考虑为CRBSI，予以拔除中心静脉导管，送检导管尖端及外周血培养。由于患儿病情较重，考虑尽早经验调整抗感染方案。

3.2.1 CRBSI的病原菌分析：人体皮肤表面定植的表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等仍是CRBSI的主要病原菌，其中>60%为耐甲氧西林菌株，因此，国内外指南均将糖肽类抗菌药物作为经验治疗CRBSI的首选。该患儿先后应用的万古霉素、替考拉宁均为糖肽类抗菌药物，用药期间出现CRBSI，临床药师考虑致病菌非常见的革兰阳性菌。肠瘘患者发生CRBSI的病原菌以革兰阴性菌和念珠菌为主[10]。其原因在于，肠瘘患者由于长期禁食造成肠黏膜萎缩，肠道结构和黏膜屏障受损，导致肠道细菌转移至肠系膜淋巴结进而入血并且容易在导管尖端定植。因此，肠瘘患者出现CRBSI主要表现为肠道细菌易位所致的革兰阴性菌和念珠菌感染。经验覆盖革兰阴性菌，通常选择含β-内酰胺酶抑制剂复方制剂以及碳青霉烯类抗菌药物等中，不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌对其敏感率较高的品种。医院近期耐药分析结果显示，患儿近期应用的哌拉西林他唑巴坦对上述病原菌保持了较高的敏感性，因此，考虑引起患儿CRBSI的病原菌合并有真菌的可能性大。

3.2.2 念珠菌CRBSI的危险因素：近年来，真菌引起的CRBSI呈增长趋势。美国感染病学会(infectious diseases society of America，IDSA)指南[10]指出，念珠菌CRBSI的危险因素包括全肠外营养、长期广谱抗菌药物的使用、恶性肿瘤患者、接受骨髓移植或器官移植的患者以及念珠菌的多部位定植等。美国疾病预防控制中心指南[11]特别指出，通过中心静脉导管进行肠外营养的患者，由于液体中含有葡萄糖，念珠菌会产生类似于细菌代谢产物的黏液而形成生物膜，引起CRBSI。在重症患儿发生的CRBSI中，留置导管>14 d以及置管前抗菌药物的轮换使用也是导致念珠菌CRBSI的危险因素[12]。综上，该患儿长期留置中心静脉导管、通过中心静脉进行全肠外营养以及长期应用广谱抗菌药物，增加了念珠菌CRBSI的风险。西班牙Leon小组制定的念珠菌风险因素评分标准[13]有助于判断念珠菌感染风险，开展早期抗真菌治疗，其中，念珠菌评分=0.908×完全肠外营养+0.997×手术+1.112×多中心念珠菌定植+2.038×脓毒症，评分>2.5分为判断阈值。该患儿接受完全肠外营养、有结肠切除术史并具有脓毒症，评分为3.943分，具有高度感染念珠菌的风险，因此，临床药师建议尽早抗真菌治疗。

3.2.3 选用氟康唑的应用分析：IDSA指南推荐[11]，对于念珠菌CRBSI的经验治疗可以选择棘白菌素类药物或氟康唑。比较念珠菌属对氟康唑与棘白菌素类药物的敏感性，光滑念珠菌和克柔念珠菌的治疗首选棘白菌素类药物；近平滑念珠菌的治疗推荐氟康唑；白念珠菌对唑类药物耐药性较低的地区仍首选氟康唑。比较念珠菌属血流感染的临床特征，光滑念珠菌血症在新生儿和儿童中少见；克柔念珠菌感染多见于血液系统疾病患者和移植患者；近平滑念珠菌的感染人群多为新生儿和婴幼儿，且该菌与导管等生物装置的表面有亲和力，能形成生物菌膜[14]。综上，根据念珠菌属的临床特征，考虑该患儿白念珠菌和近平滑念珠菌感染的可能性大，结合我院念珠菌属的药物敏感试验结果，建议选择氟康唑经验抗真菌治疗；根据IDSA指南，建议患儿抗真菌治疗的疗程为4～6周。第17日，导管尖端及外周血培养结果提示近平滑念珠菌，对氟康唑敏感，证实了临床药师的判断。

综上所述，该患儿的抗感染治疗过程并不顺利，患儿腹腔感染应用万古霉素治疗时出现了血小板减少症，通过中心静脉导管进行肠外营养时继发了CRBSI。临床药师利用自身专业知识，判断万古霉素与血小板减少症的相关性并提出了替代治疗方案。后续治疗中，临床药师认为患儿CRBSI的病原菌非常见的革兰阳性菌，通过分析提出了念珠菌为感染病原菌的观点并制订了用药建议。临床药师通过与医师共同制订和调整用药方案，针对病情积极处理，使患儿度过了危险期。