中医药治疗非小细胞肺癌靶向治疗后不良反应的研究进展

王栋，高宇，朱潇雨，张佳，王晞星

山西省中医院肿瘤科，山西 太原 030012

肺癌是全球范围内发病率及病死率较高的肿瘤类疾病。其中非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺恶性肿瘤的80%以上，大多数患者在发病时已是中晚期[1]。非小细胞肺癌在临床上多采用手术、化疗、放疗来治疗[2，3]。然而，中晚期NSCLC在临床上多丧失手术治疗的时机，放化疗治疗可能常为首选治疗方法。但对于中晚期NSCLC，放化疗治疗后肺癌患者往往出现不同程度上的不良反应，如恶心呕吐、口干舌燥、毛发脱落、血细胞减少等[4]，临床预后不佳。靶向治疗是靶向药物基于利用癌细胞特异性遗传特征或表型特征来选择性杀死癌细胞，同时使机体正常细胞不受影响的一种精准治疗方法[5]。靶向药物对于NSCLC可以说是突破性的进展，但是靶向药物的不良反应也不容忽略。靶向药物在治疗NSCLC会出现皮疹、腹泻，鼻腔出血等不良反应[6]，而这些不良反应可能会影响患者的依从性和战胜疾病的信心。研究表明：中医辨证治疗可延缓接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者的疾病进展时间，具有较好的临床效果[7]。有研究发现：针灸，艾灸及中医药的外治法等中医手段有针对性的治疗靶向药物治疗NSCLC后引起的不良反应，患者的不良反应得到较好的缓解[8]。所以，中医药在临床上治疗肺癌具有重要的作用。中医药不仅减轻靶向药物的不良反应，还提高患者的生存质量，延长患者的生存期，临床作用明显。所以，中医药联合靶向药物治疗NSCLC是可选方案。

1 常用的靶向药物及其作用机制

目前临床上治疗肺癌常用的靶向药物主要分为：EGFR抑制剂，VEGF及VEGFR抑制剂，ALK抑制剂和多激酶受体抑制剂四类。

1.1 EGFR抑制剂

目前针对EGFR靶点主要有两类药物为小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼，厄洛替尼等和西妥昔单抗等。

1.1.1 小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），其中EGFR-TKIs的作用机制：作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可进入肿瘤细胞，主要有效对抗EGFR酪氨酸激酶，他们通过可逆性竞争受体上ATP结合位点，阻止表皮生长因子磷酸化，抑制下游信号通路的传导，从而抑制EGFR 激酶活性[9，10]。

1.1.2 西妥昔单抗等为EGFR的IgG1单抗，是一种人和鼠的单克隆抗体的嵌合体，通过识别EGFR胞外部分阻断配体与EGFR结合从而阻断细胞信号传递，阻断受体相关酶的磷酸化，并减少基质金属蛋白酶和血管表皮生长因子的生成，抑制肿瘤生长、转移和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡的目的[11，12]。

1.2 VEGF及VEGFR抑制剂

研究证明新生血管的形成在肿瘤组织的生长、浸润和转移的过程中起到非常重要的作用，血清血管内皮生长因子对NSCLC的敏感性和特异性相对较高[13]。VEGF及VEGFR抑制剂主要包括贝伐珠单抗，索拉菲尼、凡德他尼等。贝伐珠单抗其作用机制为以VEGF为靶点，竞争性结合其受体，抑制新生血管的形成，从而发挥抗肿瘤的作用[14]。

1.3 ALK抑制剂

ALK是胰岛素样受体酪氨酸激酶家族（RTK）成员，ALK基因是NSCLC的肿瘤驱动基因。多项研究表明，EML4-ALK融合基因在NSCLC的发生发展中起重要作用[15]。常见的ALK抑制剂包括克唑替尼、阿雷替尼等。机制可能是竞争性ATP抑制剂，可竞争性抑制ATP与ALK结合，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖[16]。

1.4 多激酶受体抑制剂

多数肿瘤细胞不仅仅依赖某一条信号通路来维持肿瘤的发展及转移等，而是依赖于多条信号通路交叉影响的。多激酶受体抑制剂主要包括舒尼替尼、莫沙替尼、阿法替尼等。多激酶受体抑制剂的作用机制可能是抑制一条信号通路中上下游的多个分子靶点或同时对多条信号通路有抑制作用等，从而发挥协同作用及抗耐药性作用等[17，18]。

目前，分子靶向药物以其高效性、低毒性为晚期NSCLC的治疗开辟了新的途径，通过不同的作用机制来抑制NSCLC细胞的增值或促进其凋亡，从而达到治疗NSCLC的临床作用。但靶向药物的毒副作用日益明显，极大地影响患者的生存质量。如靶向药物引起的皮疹，血压的升高及眩晕等都可能与血管表皮生长因子的生成有关，影响了患者的依从性。而中医药在治疗靶向药物引起的皮肤反应，消化道反应等毒副作用上，临床疗效明显。

2 中医对NSCLC的认识及治疗原则

中医学认为：肺癌在中医学上多归属于“肺积”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等。肺癌病机多为正气内虚、气血阴阳的失衡，邪毒外侵引起的[19]。非小细胞肺癌患者病位以肺最多见，其次是脾和心；病性以阴虚出现频率最高，其次是痰和气虚，其他出现较多的是火（热）、血瘀。腺癌患者病性证素中以阴虚和痰所占比重最大，而鳞癌最常见者为阴虚。肺癌常见的中医证型有：痰邪蕴肺证、气滞血瘀证、阴虚内热证及湿邪困脾证等[20]。中晚期NSCLC病人多为本虚标实或虚实夹杂证，病人多有气阴两虚之证或兼夹其他证候[21]。中医药在治疗NSCLC及靶向药物治疗NSCLC引起的毒副作用上，主要是通过扶正、固本、祛邪的方法即“和”法，来调理阴阳平衡的过程。据相关临床研究及经验总结发现：皮疹，血压的升高等不良反应发病之初多为痰热互结的表现，调寒热散毒结以治标实；疾病末期，调和诸脏以补其虚等[22]。中医治疗肿瘤的总原则是：扶正固本，恶性肿瘤发生的根本原因是正虚，扶正固本是治疗的基本法则。而眩晕，肝毒性，手足综合征等不良反应在临床上多以正虚为主，临床上多以补其不足以固本，从而达到扶正祛邪，抗肿瘤的作用[23]。临床上中医药联合靶向治疗肿瘤的总原则是：既要考虑临床疗效，也要注意其不良反应。治疗肿瘤的最终目标是：临床上有效地控制现有症状，尽可能地降低未来疾病进展的风险。

3 常用的靶向药物的常见毒副作用及中医药相关治疗策略

3.1 皮疹

患者可能出现一些皮肤反应如瘙痒或者皮疹，通常会出现在面部，后颈、前胸、腹部、下肢等部位。靶向治疗会导致皮肤反应从轻度皮疹到危及生命的严重皮肤不良反应（SCARs），例如Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死（TEN）已被认为是直接皮肤毒性或药物过敏反应的结果（这些是提出的机制，而不是确定的）[24]。故患者出现一些皮肤反应如瘙痒或者皮疹等在临床上尤为常见，多是由于使用靶向药物的不良反应，这可能跟中医理论的“肺主皮毛”有关。临床上常采用中医内治法、外治法等来治疗。靶向药物多为热药，有的出现红皮疹，这在中医辨证为血热，宜使用疏风清热解毒法，方药多用五味消毒饮，养肺消疹方等治疗靶向药物皮疹取得较好疗效，改善了患者症状，提高了患者生活质量[25]。而中医外治法也广泛应用于肺癌靶向治疗后皮疹的治疗，具有一定的效果。有研究发现清热祛湿解毒外洗方治疗肺癌靶向药物服药者药物性皮疹，治疗组显著优于对照组（P＜0.05）。治疗组中1度皮疹患者治疗有效率（100.0%）显著高于2度皮疹患者（95.5%）及3度皮疹患者（83.3%）[26]。

3.2 鼻腔出血

吉非替尼、厄洛替尼等容易导致鼻腔内的毛细血管破裂，进而出血[27]。这可能与中医理论的“肺开窍于鼻”相关。临床上常对症治疗或者口服中药辨证来治疗鼻腔出血等。有的出现鼻腔出血或咳嗽，鼻是气体出入的通道，与肺直接相连。这在中医上辨证为晚期肺癌阴虚肺热，可能是肺为娇脏，不耐寒热，癌毒极易损伤肺阴；晚期肺癌患者体弱，久病体虚，易伤肺阴；靶向治疗更是易化热伤阴，故宜滋阴清肺，凉血止血药，方药多用沙参麦冬汤或玉液汤等[28]。

3.3 腹泻

腹泻是目前分子靶向药物治疗肿瘤过程中最常见的副作用之一，这不仅影响患者的生活质量，严重的会导致患者电解质、酸碱失衡，血容量减少，休克甚至危及生命，这可能跟靶向药物对肠胃的刺激作用或者靶向药物的寒热属性有关[29]。腹泻的发生可能跟中医理论的“肺与大肠相表里”相契合。肺的宣发肃降功能失司，必然会影响大肠的传导功能，同时可能还影响了脾胃的运化功能，肾主水的功能等，故可能导致腹泻的发生，临床上多通过调和肺脾肾的功能来治疗腹泻。临床上腹泻多以气虚证和阴虚证为主，其次为痰湿证和热毒证，血瘀证较少。第7天时对照组与试验组腹泻缓解率分别为60.61%和63.64%：第14天时对照组与试验组腹泻缓解率分别达到76.67%和81.82%[30]。研究表明临床上应用益气养阴，补益肺脾，方药选用参苓白术散，六君子汤等或者通过艾灸于神阙和天枢穴或者针灸肾俞、命门、天枢、足三里、三阴交等来治疗腹泻疗效明显[31]。

3.4 血小板升高

吉非替尼、厄洛替尼等服用较长时间之后，容易导致血小板升高。血小板的作用主要是凝血，如果血小板计数过高，则容易造成血栓[32]。晚期NSCLC患者其血小板较正常人升高，且经吉非替尼治疗后的晚期NSCLC患者较治疗前，其血小板计数明显升高，进一步加大其静脉血栓形成风险[33]。罕见的血小板升高临床上中医应用活血化瘀类中药如丹参，当归，川芎、赤芍等及活血行气类中药香附、红花、桃仁等，配合以益气活血为主的食物如山药、红豆、红枣等。现代医学研究发现，丹参中含有多种有效活性成分，如丹参酮、隐丹参酮、迷迭香酸、丹参素、丹酚酸等。丹参不仅有活血化瘀的功能，还有抗血小板生成及聚集的作用[34、35]。

3.5 肝毒性

服用靶向药物会使谷草转氨酶和谷丙转氨酶升高。分子靶向治疗相关的肝脏毒性范围从轻度转氨酶升高到暴发性的急性肝功能衰竭。最近免疫检查点抑制剂在肿瘤学领域的出现，引发了一系列与免疫相关的不良事件，其中包括不同的肝毒性机制和不同的肝损伤成像表现[36]。服用索拉非尼，舒尼替尼等谷草转氨酶和谷丙转氨酶升高等，中医上多认为是肝的疏泄功能失司的缘故。部分出现转氨酶的升高或者血小板的升高，这可能是靶向药物使用后，造成耗气伤阴的加剧，进而影响了气血的运行，进而影响了肝的疏泄功能有关，靶向药物为热毒之品，侵犯机体，伤阴耗气。根据中医学“热者寒之、寒者热之”理论[37]指导靶向用药，此不仅避免盲目用药，而且可明显提高原有靶向药物的有效率。临床上多分为肝郁脾虚，脾胃阴虚，肝血虚等证型，治宜益气健脾，疏肝解郁，补血养肝等，方药多为四君子汤，四物汤，一贯煎等[38]。

3.6 血压升高

服用舒尼替尼、塞来替尼等会产生血压升高的现象，其原因可能与抗血管生成治疗效果相关[39]。原发性高血压患者随机分为2组，对照组予常规西药降压，治疗组在此基础上联合使用自拟经验方复方血压宁，复方血压宁的功效主要是活血化瘀，滋阴养血，方中丹参、川芎、银杏叶、红花等活血化瘀，五味子、麦冬、天冬、地黄以滋阴养血，结果显示治疗组总有效率达87.5%，显著优于对照组的67.5%（P＜0.05）。中医上认为可能是心，肝功能失调所致，临床上多采用平抑肝阳，活血行气等来治疗，方药多为天麻钩藤饮颗粒，复方罗布麻颗粒等[40]。

3.7 轻度眩晕

服用索拉非尼，凡德他尼等会有轻微眩晕感，尤其久坐或躺后起来行走时会发生，但持续时间较短，这可能与服用靶向药物后影响血管因子分泌有关。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，常用于治疗恶性肿瘤的多种类型。然而，已经证明索拉非尼仅具有中等的抗肿瘤功效并且与NSCLC中的许多副作用相关，这极大地限制了其在临床上的应用[41]。而部分眩晕可能与血压升高相关。中医认为：轻度的眩晕，这可能是肺的功能已经影响到心的功能的体现。身体脏腑、皮肤孔窍、四肢百骸，通过经络与耳廓有紧密联系，故有“耳者宗脉之所聚”之说，因此耳穴刺激疗法旨在宣畅经络，疏通气血，开窍通风、宁静止晕的作用[42]。晚期肺癌患者眩晕多是气血两虚和肝肾亏虚为主，临床上多以益气补血，滋肝补肾，方药多以补肾方、滋肝肾方和益气血方等[443]。

3.8 手足综合症

阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2的高选择性酪氨酸激酶抑制剂，研究表明阿帕替尼抑制包括NSCLC在内的实体瘤的生长。然而，其副作用即包括手足综合症[44]。中医认为手足综合症应属痹症，正气不足，感受外邪，痹阻经脉、肌肉，导致经络不通，发生疼痛、麻木。血行滞涩，不能达于末梢荣养肌肤，故见皮肤增厚、皲裂等。这可能跟中医的“肺在体合皮”有关，临床上中医常采用中医药的外治法及针灸来治疗，疗效显著。临床上用四妙活血散煎汤外洗，或者紫草油外涂，或者活血通络法，症状均得到明显缓解[45]。临床上可以通过针灸足三里，阳陵泉，合谷，列缺等穴位来缓解手足综合症，疗效显著[46]。

4 小结与展望

目前，靶向药物广泛应用于临床，疗效显著。然而，靶向药物的不良反应如皮疹，腹泻，手足综合症等，临床上较为常见。而对此中医药已有对应的策略。例如皮疹中医可以采用清热祛湿解毒方外洗，腹泻可以内服参苓白术散或六君子汤或针灸肾俞，天枢，三阴交等穴位，手足综合症可以针灸足三里，阳陵泉，合谷等穴位等，临床疗效较佳。所以，中医药联合靶向药物治疗NSCLC是重要治疗手段之一。通过本文总结，希望可以为临床治疗肺癌提供思路和方法。

近年来靶向药物发展较为迅速，临床应用率大大的提高。所以，靶向药物的皮肤，消化道等不良反应必须引起重视，否则可能会影响临床疗效及患者的依从性等。但这些不良反应的具体机制还不十分明确，有待进一步的研究。而中医的辨证论治及未病先防等理论在此可以发挥中医独特的作用，临床疗效较佳，尤其是在肺癌靶向治疗后的不良反应上，疗效显著。我们需要进一步总结治疗规律，开展规范化研究，推动祖国医学技术的发展，才能改善患者的预后及生存水平，为患者创造福祉。