临床药师参与宫颈癌伴下肢静脉血栓合并阴道出血患者的止血治疗实践

杨新芬，张 玲，王 丹，谢希晖#

(1.酒泉市第二人民医院药剂科，甘肃 酒泉 735000； 2.酒泉市人民医院药剂科，甘肃 酒泉 735000)

由于恶性肿瘤血栓形成的发病机制较复杂，因此，肿瘤患者常处于血栓形成的高危状态，目前较常见的原因包括临床和生物学2个方面[1-2]。肿瘤的类型和分期不同，导致血栓形成的危险性差异较大，且与相关生理及疾病因素(如高龄、感染和心脏疾病)密切相关[3]。同时，肿瘤细胞分泌的特异性促凝物质及宿主细胞的炎症反应都使恶性肿瘤患者血栓形成的危险明显增加。血栓合并出血在临床上较为常见，存在治疗矛盾的情况下如何合理应用止血药成为临床医师面临的棘手问题。目前，血栓伴出血患者止血药的选择成为临床关注的热点。现对1例宫颈癌伴下肢静脉血栓合并阴道出血患者的止血治疗过程进行分析，以期为临床治疗血栓伴出血患者合理用药提供参考。

1 病例资料

某72岁女性患者，身高150 cm，体质量50 kg，体表面积1.48 m2。4年前，患者无明显诱因出现阴道不规则出血，于2012年4月26日在全身麻醉下行“子宫双附件切除术”并送病理检查。病理检查结果提示：子宫颈高分化浸润性鳞状细胞癌，宫颈呈多灶性分化，共3个浸润灶，肿瘤累及范围直径约8 mm，间质浸润深度约2 mm，左右卵巢、左右输卵管和子宫体无恶性肿瘤细胞浸润。送检标本符合恶性肿瘤ⅠB期。出院后，患者多次阴道不规则出血，正电子发射计算机断层显像检查结果提示肿瘤复发伴腹腔转移，予以止血治疗后建议患者放化疗，但患者拒绝接受放化疗和支持治疗，自动出院。2年前，患者阴道出血增加，呈滴状，鲜红色，伴腹胀，阴道流血后腹胀减轻，无腹痛，先后给予卡铂联合紫杉醇脂质体化疗8个周期和放疗(DT=4 500 cGy/25F)。放化疗后，患者病情平稳。2017年7月15日，患者出现脚踝、左大腿肿胀，自服华法林后阴道出血症状加重，出血量约40 ml。2017年10月18日患者因“左大腿肿胀，阴道出血不止”入院。

2 主要治疗经过与药学监护

患者入院后完善血常规、凝血全套、肝肾功及肿瘤标志物检查。患者长期大量出血，血红蛋白58 g/L，凝血功能正常，肝肾功能无明显异常。血管彩超检查结果显示，存在静脉血栓，且存在静脉血栓脱落，有发生肺栓塞及猝死的风险。针对阴道出血，从10月20日开始，给予患者注射用矛头蝮蛇血凝酶2 U，皮下注射以止血，且患者自备云南白药胶囊口服；针对贫血状况，给予去白细胞悬浮红细胞输注；针对左侧肿胀下肢，采取穿弹力袜促进血液回流，抬高患肢，并口服迈之灵片。采用矛头蝮蛇血凝酶及云南白药胶囊治疗后，患者阴道出血症状仍未缓解。临床药师建议，将矛头蝮蛇血凝酶更换为卡络磺钠注射液60～80 mg，临用前加入氯化钠注射液250 ml中静脉滴注止血治疗，出血较多时联合应用垂体后叶素注射液，并对患者进行用药宣教。考虑目前阴道出血不排除宫颈癌复发所致，建议联合放疗，剂量为DT=1 500 cGy，放疗10次。经过止血治疗及放疗，患者阴道出血逐渐减少，里急后重感觉减轻。放疗结束前1周，患者阴道出血停止。出院时，患者左下肢仍有轻度肿胀，触之稍硬，皮温正常。

3 讨论

3.1 肿瘤相关性血栓形成的因素

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是目前恶性肿瘤最常见的血栓并发症之一，其在恶性肿瘤患者中的发病率较高，约为正常人群的5倍[4-5]。血栓的形成与肿瘤细胞分泌的特异性促凝物、纤维蛋白溶解因子、炎症细胞因子及宿主细胞对肿瘤的炎症反应密切相关。另外，肿瘤细胞还可以直接与内皮细胞、血小板、嗜酸性粒细胞和单核细胞等宿主细胞相互作用，刺激宿主细胞使之产生较多的促血栓形成物质。上述机制不仅能促进血栓形成，还能加速肿瘤细胞的生长和转移。

3.2 肿瘤患者发生血栓的风险评估

肺部疾病、重症感染、肾脏疾病及肥胖等相关因素和血栓病史可使患者发生VTE的概率成倍升高。研究结果显示，有VTE病史的特定恶性肿瘤患者发生VTE的风险较没有VTE病史的患者高6～7倍[6]。近年来，在脑癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、肾癌和卵巢癌等患者中，VTE发生率持续性升高[7]。恶性肿瘤细胞晚期转移致患者罹患VTE的风险较原位癌明显增加；同时，化疗、抗血管生成药治疗、支持治疗、中心静脉导管插管、激素替代治疗、放疗和手术治疗等常规抗肿瘤治疗方式也会使VTE的发生概率及并发症发生风险增加[8-10]。本案例中，患者无血栓病史，但其原发疾病宫颈癌为发生血栓的高危因素。另外，该患者分别行“子宫双侧附件切除术”“结肠癌根治术”，罹患血栓的风险明显增加。术后，患者采用紫杉醇脂质体联合奈达铂进行了8个周期的化疗，化疗也为引起血栓的主要因素之一。一项针对门诊化疗患者的前瞻性研究结果显示，接受化疗可明显增加患者发生VTE的风险，与未接受化疗的患者比较，VTE患者的动脉血栓发病率、死亡率分别升高2.7、47倍[11]。综上所述，该患者经过手术、化疗等治疗，导致血栓形成。

3.3 止血治疗方案分析

目前，国内止血药种类繁多，但按其作用机制可分为常见的5大类：(1)蛇毒血凝酶、维生素K和酚磺乙胺等作用于凝血功能的药物；(2)冻干人凝血因子Ⅷ、凝血酶原复合物、凝血酶和冻干人纤维蛋白原等凝血因子制剂；(3)氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽酶和氨基己酸等抑制纤维蛋白溶解系统的止血药；(4)卡络磺钠和垂体后叶素等通过收缩血管及降低血管通透性而止血的药物；(5)吸收性明胶海绵和醛基纤维素等仅可用于外伤出血或术后渗血的局部止血药[12-14]。本案例中，患者因宫颈癌复发伴腹腔转移引起阴道出血不止，但又存在VTE，因此，其治疗药物的选择存在矛盾。药物选择不合理只会加重患者静脉血栓严重程度，并可能导致血栓脱落引发肺栓塞及猝死。患者入院后采用蛇毒血凝酶及云南白药胶囊止血治疗。类凝血酶作用广泛，可防治多种原因引起的出血，尤其适用于经传统止血药治疗无效的出血患者。但以下患者不建议使用：弥散性血管内凝血导致出血的患者；曾经发生过血栓栓塞的患者；妊娠期前3个月的妇女。对于血小板计数明显降低或凝血因子(如纤维蛋白原等)缺乏的出血患者，应在补充血小板或凝血因子的前提下使用类凝血酶。云南白药胶囊主要是通过促进血小板聚集、增强血小板的活化百分率及血小板表面糖蛋白的表达而止血，同时具备抑制静脉血栓形成和降低血液黏稠度的作用。该患者使用蛇毒血凝酶治疗，蛇毒血凝酶的止血原理会在原有疾病的基础上加速血栓形成或加重出血，导致严重不良反应发生。该患者的初始治疗方案欠合理。临床药师根据该患者的情况，建议将蛇毒血凝酶更换为卡络磺钠注射液，出血较多时联合应用垂体后叶素注射液，并对患者进行用药宣教。卡络磺钠或垂体后叶素可直接作用于血管平滑肌，使小动脉、小静脉和毛细血管收缩力增加，使毛细血管通透性显著降低，从而起到止血作用。

3.4 血栓伴出血患者的监护

血栓伴出血患者不宜使用溶栓及抗血小板治疗，可通过生活方式干预，减轻下肢水肿的症状[15]。(1)多食新鲜水果、蔬菜、适量的蛋类和肉类，低脂肪、低热量饮食有利于预防VTE患者再次发生血栓及血栓增多。(2)下肢深静脉血栓患者要保证足够的休息，尽量避免劳累；避免外伤引起出血加重，注意防寒保暖，鞋袜保持宽松。(3)为避免因长时间卧床而形成褥疮，常提醒并帮助患者多翻身，时常变换体位及活动关节，保持易压部位干燥，加强局部护理。(4)为促进下肢血液循环，防止关节挛缩、肌肉萎缩的发生，可鼓励下肢深静脉血栓患者坚持适度的活动。(5)定期检测患者的凝血功能、贫血相关指标及肝肾功能，以预防因长期出血造成的重度贫血及止血药引起的肝损伤。

综上所述，临床药师通过参与该宫颈癌伴下肢静脉血栓合并阴道出血患者的止血治疗过程，分别从肿瘤患者易发生血栓的原理及该患者血栓形成原因等方面进行分析，并对常用止血药的止血原理及该患者止血药应用合理性进行了分析。总结如下：(1)血栓的形成与肿瘤细胞分泌特异性促凝物及宿主细胞对肿瘤的炎症反应密切相关；(2)生理因素及病理因素、血栓病史、常规抗肿瘤治疗及原发肿瘤种类等相关危险因素与VTE的发生息息相关；(3)血栓伴出血患者宜选用作用于血管的止血药；(4)对于静脉血栓引起下肢静脉肿胀伴出血的患者，应从日常生活中加强监护，而不宜给予活血、溶栓和抗凝血等药物治疗。临床药师参与患者个体化治疗方案的制订及进行合理用药宣教，可保障患者用药的安全、有效。