咀嚼功能与认知障碍的相关性研究进展

邱丽娜，刘蕴芳，姜 静，闫冬月，李玮琪，魏洪涛

(吉林大学中日联谊医院 口腔科，吉林 长春130033)

脑研究是目前神经科学研究的重点和热点，咀嚼功能和脑功能的相关性作为其重要分支，也越来越受到国内外研究人员的关注。中国第六次人口普查结果显示，至2010年年底，中国60岁以上人数已有1.78亿，占总人口的13.26%，超过65岁的人口占比是8.87%。 据联合国2010年数据的预测估计，2020年我国超过65岁的人口占比将达到13.6%。 目前，中国也是世界上唯一一个老年人口超过两亿的国家。世界卫生组织的口腔卫生项目组织建议，为使老年人有更高质量的晚年生活，应制定有效的，可行的口腔卫生保健战略[1]。研究表明，一些系统因素，如心血管疾病、呼吸系统疾病、营养状况、骨质疏松、糖尿病等，可能与口腔健康有联系。然而，中枢神经系统和口颌系统之间的联系仍是许多研究者的研究对象[2]。有研究表明，咀嚼功能与认知功能之间存在一定的联系[3]。咀嚼功能障碍的系统性影响也被认为是痴呆症的流行病学风险因素。本文将对咀嚼能力与认知障碍之间的关系作一综述。

1 咀嚼功能

咀嚼是口腔特有的一种复杂的反射性活动，是在中枢神经系统的调控下，配合咀嚼肌的运动，使颌骨、颞下颌关节以及牙齿产生节律性运动，通过摄入食物和营养消化，促进人体生长发育，是人体最基本的生理功能之一。

咀嚼功能的正常行使离不开健康的口颌系统，依靠骨骼，肌肉，牙齿和软组织的协同作用。正常情况下，咀嚼、言语、吞咽等口腔功能均受到中枢神经系统的调控。封纯真[4]等研究发现，咀嚼运动是一种伴有神经反射活动的复杂的运动，由脑干中的中枢型式发生器受到皮层高级中枢的影响和口颌系统的感觉反馈作用的共同结果[4]。与此同时，咀嚼运动又可影响大脑功能，增加脑血流量，对大脑的认知、学习、记忆等功能产生影响[4,5]。

2 咀嚼功能对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的影响

压力条件下，人体维持在一个复杂的动态平衡下，各组织结构在压力源下的反应代表了一种针对维持体内平衡的综合反应[7]。其中，压力条件下，主要的神经内分泌反应是通过激活HPA轴产生的[6]。下丘脑的副室核(PVN)是HPA轴的中心组成部分，它包含分泌肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸加压素(AVP)的神经元[8]。下丘脑PVN接受包括海马体在内的大脑不同区域的许多传入输入，并整合从外周感觉器官获得的信息，最终聚集在大脑区域中[9]。肾上腺皮质激素(GC)分泌在活动期间表现出强烈的昼夜节律，糖皮质激素(GCs)被证明会影响昼夜节律系统，从而影响压力源下的日常基因表达[10]；GCs也调节各种生理过程，包括中间代谢、免疫功能、骨骼生长、心血管功能和认知[11]。充分激活HPA轴对压力适应至关重要，但反复或长时间的HPA轴过度活跃与很多生理和心理障碍有关[12]。

2.1 咀嚼功能障碍和HPA轴

有研究表明，咀嚼功能障碍和HPA轴之间可能存在联系[3,13]。咀嚼功能障碍可持续地激活HPA轴并增加GC循环水平，GC循环水平的持续增加会破坏HPA轴的负反馈系统，进一步增加GCs的分泌[7]。

动物研究表明，咀嚼障碍、压力和HPA轴的激活之间存在联系。在大鼠两个较低的门牙上放置丙烯酸帽而形成的咀嚼障碍增加了皮质酮循环水平[14]。在小鼠中， 麻醉下通过在上颌磨牙上涂布光固化聚合树脂使垂直距离升高0.1 mm，形成咀嚼障碍[15,29]。在手术后的8天，HPA轴被激活，皮质酮循环水平增加，但只有在老的小鼠中才会显著增加[3,13,16]。咀嚼障碍或许不会影响年轻小鼠的HPA轴活动，因为其大脑通过周围的感觉器官和活跃的运动活动来持续地接受丰富的感官输入，以维持其功能。然而，在年老的小鼠中，周围器官的衰老和运动的减少不能提供足够的感官输入来维持HPA轴的正常反馈调节，导致HPA轴的过度活跃[17,18]。这些研究表明，咀嚼障碍会引起HPA轴的过度活跃，并增加GC循环水平。咀嚼障碍导致的GC循环水平的持续增加会损害HPA轴的负反馈调节[7]。由此可见，咀嚼障碍导致HPA轴的过度活跃，而皮质酮的增加进一步抑制了海马体的学习能力，从而导致与海马体相关的空间学习和记忆障碍。

2.2 咀嚼刺激和HPA轴

研究表明，固定和约束作为压力源，可激活HPA轴。将老鼠置于通风的塑料约束管中，可来回移动，但不能扭转，显著增加了皮质酮循环水平。实验期间，若受抑制的老鼠被允许咀嚼木棍作为咀嚼刺激，可观察到其皮质酮循环水平下降了[19,20]。在压力情况下，咀嚼刺激或咀嚼可抑制HPA轴的过度活跃。

压力条件下，给啮齿动物提高咀嚼木棒的机会，可减少压力诱发的记忆障碍和海马糖皮质激素受体(GR)的表达[20,21]。长期压力会导致从海马体到HPA轴的GR表达的下调和负反馈系统的抑制[22]。压力条件下的咀嚼刺激显著抑制了下丘脑PVN中CRH表达的压力诱导增加[23]，并减弱了HPA轴的过度活跃，提高应对压力的能力，减轻长期压力导致的与海马体相关的认知障碍。年龄的增长与HPA轴的可变性和扰动的增加有关 。随着年龄的增加，HPA轴的过度活跃在HPA组织的所有级别都可被检测到[24]。据报道，嚼口香糖可提高老年人的记忆回忆的表现，但在年轻受试者中并未体现[3,25]。

3 咀嚼功能对海马的影响

动物和人类研究表明，咀嚼功能在海马区可维持认知功能，而海马区是大脑中对学习和记忆很重要的区域,尤其是陈述性记忆，与事实和精确事件有关[26]。咀嚼障碍是痴呆病的流行病学风险因素，减弱空间记忆；咀嚼刺激可通过增加海马体和前额皮质的激活来进一步改善认知能力[3]。

3.1 咀嚼功能障碍与海马功能

早期失牙导致的持续的咀嚼障碍，可加速老年时依赖于海马体的认知功能的老化过程。神经成像研究的证据表明，咀嚼障碍导致了与海马体结构和功能重组相关的空间记忆和学习障碍。一些动物研究阐明咀嚼障碍与海马体相关的认知之间可能存在联系，如拔除磨牙、降低牙冠高度和升高咬合[15,27]。

研究发现，年老的或有记忆障碍的小鼠在下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴上有更高的活性[28]。HPA轴的活动与空间记忆能力及海马神经发生都是负相关。咀嚼障碍降低海马体积并引起记忆障碍。神经发生在海马体齿状回区(DG)的亚颗粒区和前脑亚室区(SVZ)建立，这贯穿整个生命[29]。研究表明，长时间的咀嚼障碍抑制DG颗粒神经元的神经形成[30],抑制DG的细胞增殖，从而导致空间学习和记忆障碍。

Iida，Monsey 等人发现咀嚼障碍抑制了海马神经元中与记忆相关的信号通路和基因，包括脑源性神经营养因子(BDNF)及其受体，原肌球蛋白相关激酶b(trkB)[31]。BDNF和trkB都被证明是突触可塑性的重要调节器，对中枢神经系统的发育至关重要[32]。动物实验已经证明，BDNF是成年大脑中维持树突棘不可缺少的部分[33]。BDNF-TrkB信号可以影响海马神经元的树突棘和突触密度[32]。TrkB-mRNA的表达是与空间学习相关的信号通路中突触传递水平升高的有效标记。在拔牙的大鼠中，trkB-mRNA水平显著降低[32,33]。

星形胶质细胞在神经病理学中起着核心作用，在很大程度上决定了神经疾病的进展和成果[34]。由于与年龄相关的认知障碍，年老的海马体中，在星形胶质细胞和神经元中经常观察到免疫细胞因子的过度分泌以及由此产生的炎症反应[19]。咀嚼障碍不仅会导致神经元退化，还会导致星形细胞数量增加，并伴随着海马形态的生理变化。

3.2 咀嚼刺激与海马功能

Utsugi[21]等人发现软食喂养小鼠会抑制海马神经发生，而后的硬食喂养则改善了小鼠的神经新生。由牙齿缺失导致的与海马体相关的空间学习障碍，通过牙体修复，冠修复等方法，即使是年老的老鼠也得到了很大的改善[34]。在固定或约束的压力状态下，提供咀嚼机会，可以逆转海马体齿状回区神经发生的应激障碍，减轻压力对认知功能的影响[13]。啮齿动物的研究表明，咀嚼刺激对加速认知过程的影响在年轻的、高功能的海马体中是很小的。嚼口香糖可能对老年海马体有效，因为它提供了额外的感官输入，以改善海马的功能，但随着年龄的增长而恶化[3]。Onozuka[35]等人报告说，嚼口香糖可以改善老年人(60-76岁)的记忆记忆能力，但对年轻人的研究没有显示出效果。在瑞典，Lexomboon[36]等人考察了77岁及以上的瑞典人自我报告的咀嚼能力与牙齿脱落和认知功能之间联系。分析调查结果，咀嚼本身可能会对大脑的血液流动产生积极影响，缓解压力，从而提高认知能力。

4 结论

咀嚼与健康密切相关，并与大脑的外围感觉和运动输入有关，且在认知功能中起着重要作用。咀嚼过程中，前额皮质，感觉和岛状皮质，纹状体，丘脑，小脑和海马体显示出基底血流量的增加，这与氧气和葡萄糖的供应有关，这两者都对大脑功能至关重要[3]。咀嚼功能障碍可能是导致痴呆和与衰老相关的慢性神经退行性疾病的危险因素，这需要进一步研究。咀嚼在调节HPA轴活动和保护海马体方面起着重要作用。咀嚼刺激可能是调节HPA轴的正常反馈机制和预防各种压力引起的疾病的有效方法。咀嚼功能障碍与海马形态损伤和与海马体相关的空间记忆障碍有关。咀嚼刺激可维持随年龄增长而退化的与海马体相关的认知能力，在老年人中效果更显著。这提示我们，在老年人中，及时修复缺失牙恢复咀嚼功能，对维持良好的脑部血液供应以及预防认知障碍有积极的意义。

咀嚼障碍与HPA轴的直接或间接神经通路的实验研究，咀嚼功能与海马体之间的解剖学和功能学的相关性的研究调查，扩展与咀嚼障碍相关的现有的形态学和功能缺陷的观察尚需进一步研究讨论，这些研究进展将引起人们的兴趣并促进临床治疗方法的发展，以预防或减少由咀嚼功能障碍引起的认知功能障碍。