线粒体在阿尔兹海默症发病机制中的作用研究进展

陈付艳 谭乔芮

（1 天津中医药大学第一附属医院针灸科 天津 300193）

（2 国家针灸临床医学研究中心 天津 300193）

（3 天津中医药大学研究生院 天津 300193）

阿尔茨海默症（AD）是一种以渐进性记忆衰退、认知障碍、语言障碍、人格改变等为特征的神经系统退行性疾病。近年来，随着AD生物标志物研究的深入和发展，对AD的认知已经逐步从临床症状观察转变为对大脑病理变化的研究[1]。β淀粉样蛋白（Aβ）在大脑海马区细胞外沉积导致老年斑（SP）的形成及脑神经细胞胞内发生tau蛋白的过度磷酸化导致神经细胞内神经元纤维缠结（NFTs）的形成为目前公认的AD主要病理特征[2]。

线粒体是人体内的最主要的能量代谢工厂，而线粒体的质量、活性改变则与人体细胞衰老密切相关[3]。线粒体级联假说提出基因决定了个体线粒体功能的基线水平；而环境和精神因素决定了线粒体功能随时间衰退的速率，当线粒体功能下降到AD的发病阈值时，便会产生Aβ蛋白、NFTs这样的病理产物。而最新的研究认为：Aβ蛋白、神经纤维缠结和线粒体功能障碍皆可导致AD的发病，三者形成了复杂的恶性循环，并共同加重了AD的发展[4]。

由于线粒体功能障碍往往发生于AD临床症状出现之前，加之其在AD发病中的作用被越来越多的人所认识和重视，故本文将从线粒体的氧化应激、分裂障碍、损伤及自噬几方面对线粒体在AD发病机制中的作用进行探究与综述，旨在为AD的早期诊断及靶向药物的研制提供新的思路。

1.线粒体的氧化应激

线粒体在人体细胞的抗氧化系统中扮演重要角色，氧化应激是机体对外界刺激的一种反应，研究表明，氧化应激在AD的发生、发展中发挥重要作用[5]。

线粒体氧化应激时，Aβ的淀粉样聚集会降低线粒体氧化还原活性，加剧了活性氧的堆积；而线粒体中的谷胱甘肽可延缓AD的疾病进程[6]。线粒体是细胞内ROS生成的主要部位，AD患者的脑脊液、血液中的大分子物质氧化产物如糖、蛋白质、脂质、核酸等增加，尿液中的氧化应激标志物也显示增高[7]。当线粒体氧化应激发生时，产生大量氧自由基，氧化还原稳态被打破，导致各种氧化应激损伤发生，进而参与AD的发生[8]。

2.线粒体分裂障碍

线粒体作为细胞内一种动态的细胞器，自身在不断的分裂和融合，因此在胞内存在多种形式的线粒体，线粒体的这种分裂和融合称为线粒体动力学[9]。线粒体的形态结构直接决定了线粒体功能，而形态结构又由线粒体分裂与融合的动力学过程所控制。

线粒体动力学依靠线粒体分裂蛋白、动力相关蛋白1（DRP1）等多种蛋白来调控分裂、融合[10]。DRP1可通过调控线粒体动力学及分裂影响线粒体的功能，进而在神经干细胞的分化、迁移中发挥作用，影响AD的发病。DRP1如发生活性异常及活性异常后导致的线粒体结构及功能的该病均形成了AD的发病机理之一[11]。

3.线粒体损伤

多种原因造成的线粒体损伤也会进一步导致线粒体功能的障碍，线粒体损伤的主要表现为电子传递链（ETC）的损伤和mt DNA突变的增多[12]。线粒体损伤在AD的发病机制中亦具有着不可忽视的作用。

3.1 由PS引起的线粒体损伤

PS是高尔基体和内质网上的大分子蛋白，研究发现近一半的家族性AD患者的早期发病与PS有关[13]。PS1突变导致其表达的蛋白质跨膜区发生改变，使线粒体膜渗透性改变，导致 ROS水平升高、钙离子内环境稳定被打破、并对代谢损伤敏感引起细胞内的线粒体功能受损[14]。

3.2 由β淀粉样蛋白引起的线粒体损伤

Aβ已被证明具有神经毒性，是AD发病的主导性因素。相关研究认为，Aβ主要通过两种方式参与线粒体损伤：一是通过降低线粒体中呼吸链复合物COX的活性，影响线粒体的能量代谢；二是通过激活线粒体通透性转换孔(mPTP)，导致线粒体外的水内流导致线粒体肿胀破裂继而损伤和细胞死亡[15]。

3.3 由tau蛋白过度磷酸引起的线粒体损伤

当前对于tau蛋白过度磷酸引起的线粒体损伤的研究主要有三个观点[16]。第一个观点也是主流观点，认为tau蛋白过度磷酸化会引发线粒体碎裂及分裂过度；第二个观点认为tau蛋白过度表达或磷酸化引起线粒体过度延长和神经元退变；第三个观点则认为可溶性tau蛋白增加不影响线粒体形态，但会导致线粒体分布障碍。此外，tau蛋白还会通过队线粒体转运进行调控来影响线粒体分裂融合速率及分布，并引起线粒体功能障碍[16]。

4.线粒体自噬

基于线粒体损伤对于AD发病的重要作用，为了维持正常的细胞状态，就需要及时将受损的线粒体清除，这一过程即为线粒体自噬。目前已知的线粒体自噬调节机制有三种，分别是调节线粒体去极化的PINK1/Parkin途径、与网织红细胞成熟相关的BNIP3/NIX途径、线粒体外膜蛋白FUNDC1介导的自噬途径[17]。

当人体内的线粒体自噬通路正常时，神经元内受损伤的异常线粒体借由线粒体自噬机制进行清除，从而通过减少氧自由基的释放和促凋亡因子的产生达到保护细胞的作用。当线粒体自噬通路出现异常时，便会引起线粒体自噬的减退或亢进。若线粒体自噬功能减退，则会削弱该功能对于机体的保护作用；若线粒体自噬功能亢进，自噬体成分的基因和蛋白表达水平升高，而底物溶酶体清除率却逐渐下降，导致进一步损伤的出现[18]。此外，有研究表明Aβ蛋白可导致转运到线粒体膜上的Parkin减少，从而引起线粒体自噬水平的下降[19-20]；Tau蛋白的突变表达亦可造成PINK1/Parkin途径的损伤, 从而诱导线粒体自噬障碍[21]。

5.结语

综上所述，线粒体作为人体内重要的能量工厂，分别从线粒体的氧化应激、分裂障碍、损伤及自噬的途径参与影响着AD的早期发病。这其中的机理目前虽尚不完全清楚，但线粒体在AD发病的起到了重要作用。今后关于线粒体与AD发病机制的研究将有助于加深对阿尔茨海默病的认识，更有助于AD的早期诊断和靶向药物的研制。