IGF-ⅠR在甲状腺相关眼病中的作用机制及相关治疗研究进展

刘雪 刘纯（通讯作者）

（重庆医科大学附属第一医院内分泌内科 重庆 400016）

1.背景介绍

TAO是一种具有毁容性和潜在威胁视力的自身免疫性疾病，涉及眼眶周围结缔组织和脂肪组织[1]。大约40%的GD患者在病程中的某一时段出现TAO。TAO最初的表现为不明确的体征和症状，包括眼睑收缩、眶周水肿、眼部干燥和过度流泪，这些表现可能会持续、自发改善或恶化[2]。超过50%的活动性TAO患者有仅出现相对较轻对的眼部症状。这部分患者很少需要全身治疗，可以通过局部治疗来控制症状。活动性TAO的典型过程持续2～3年[3]，在此期间，抗炎药物可以改善不适。在疾病活动期结束之后，TAO通常进入稳定阶段，在此阶段，进展停止，许多炎症症状逐渐消失。大多数病例均会表现为复视和突眼，眼球突出可导致大量的眼表面暴露，严重时可导致视力丧失[4]。

胰岛素样生长因子系统包括两肿胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ)、六个IGF-结合蛋白(IGFBP-1到IGFBP-6）、九个IGFBP相关蛋白（IGFBP-rPs）和两个细胞表面受体（IGF-ⅠR和IGF-ⅡR/甘露糖-6-磷酸受体）[5]。该通路是一项复杂的蛋白质网络，可以通过内分泌、旁分泌和自分泌机制调节多种生物学功能，其中IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR为重要组成部分。IGF-Ⅰ广泛存在于人体各组织中，可以调节细胞的生长、分化及血管形成。IGF-ⅠR几乎由所有人体组织和细胞类型表达，其表面密度代表对IGF-Ⅰ的反应强度及其引发的信号模式的一个重要决定因素[6]。通过IGF-ⅠR信号通路的经典模型以配体启动的激酶激活为中心，最终达到适配子分子的募集和结合[7]。

2.IGF-ⅠR与TSHR的相互关联

虽然IGF-Ⅰ和TSH各自以独立、剂量依赖的方式促进DNA合成和FRTL5细胞增殖，但二者的组合表现出显著的协同作用。一个实验室小组证实，bTSH和IGF-Ⅰ协同增加GD-OF中透明质酸的积累[8]。因此，这些通路之间的相互作用似乎并不特定于甲状腺组织。初步研究表明，GD中产生的抗TSHR抗体可以免疫沉淀磷酸化的IGF-ⅠRβ和ⅠR，这一发现表明这三个受体可能共享相同的表位[9]。后来的研究进一步证明TSHR信号依赖于IGF-ⅠR的活性。用rhTSH刺激原代人甲状腺细胞导致的ERK的快速磷酸化，可被1h7，一种单克隆的IGF-ⅠR抑制剂所阻断[10]。因此，综合来看，这些研究支持IGF-ⅠR作为介导TSHR下游信号成分的关键分子通道的概念。最近，发现IGF-ⅠR与其他GPCR形成功能杂交，表明IGF-ⅠR作为RTK/GPCR杂交的一个组成部分发挥作用，将经典激酶信号与典型GPCR特征结合[11]。

RTK可与GPCR结合并利用其信号分子，包括异源三聚体G蛋白和β-抑制蛋白[12]。因此，RTK也可以通过“他与GPCR所共同拥有的公司”作为“GPCR样”受体。例如，IGF-1R可以与Gai和Gbg蛋白结合，从而激活ERK从而介导有丝分裂[13]。β-抑制蛋白作为GPCR内吞作用的调节剂和GPCR信号转导子，能以配体依赖的方式与IGF-ⅠR结合[14]。因此，RTK和GPCRs之间可以进行双向交叉通信。

无论是针对IGF-ⅠR的天然抗体还是在实验条件下产生的抗体，在确定疾病的发病机制和制定治疗策略方面都具有重大意义。人体循环中的抗体T1/2＜12通常具有大于一周，远长于IGF-1。因此，刺激性抗IGF-ⅠR抗体可以比IGF-Ⅰ更长时间地激活受体[15]。

3.抗IGF-ⅠR抗体与TAO发病的关联

许多关于抗IGF-ⅠR抗体及其与TAO的潜在相关性的信息可以通过糖尿病背景下靶向IR的抗体中推断得到。启动IR信号传导的原位点抗体已经被确认，但是相对不常见[16]。相比之下，变构性抗体较为常见。

抗IGF-ⅠR抗体在TAO发病机制中的研究可以追溯到Weightman等人的报告，他们证明GD-IgG可以与GD-OF上的IGF-Ⅰ结合位点相互作用，而健康受试者的抗体则不能。作者发现GD-IgG可以从这些细胞表面结合位点取代IGF-Ⅰ[17]。随后，Pritchard等人报道GD-IgG可激活GD-OF[18]中FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白（Frap）/mTor/AKT/p70s6k通路。这些研究还表明，GD-IgG可在培养的GD-OF和原代人甲状腺细胞中诱导CD4特异性趋化因子IL-16和C-C趋化因子RANTES。重要的是，GD-IgG的这些作用似乎通过独立于TSHR的途径介导，并且可以被地塞米松和特异性FRAP/mTOR/p70s6k的抑制剂雷帕霉素减弱[19]。总的来说，这些发现支持在GD中产生抗IGF-ⅠR抗体的概念。

4.针对IGF-ⅠR通路治疗TAO的相关进展

如前所述，IGF-ⅠR通路在TAO发病机制中起着重要作用，无论是通过自身抗体激活信号的内在特性，还是通过自分泌/旁分泌机制。这些发现提示了阻断这一途径有可能改善该疾病的临床表现。

生长抑素及类似物能降低血中生长激素的浓度，从而间接降低IGF-1的分泌，也能直接阻断IGF-1基因的表达，抑制垂体GH和其他内分泌腺体肿瘤分泌激素，也诱导胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）表达增加等途径降低血清IGF的表达，拮抗IGF-1的促生长的作用[20]。一项随机对照研究对18例活动性TAO患者进行研究，发现奥曲肽的治疗效果与泼尼松相同，但不良反应小于泼尼松，且单药治疗无效者，联合治疗有效，后者耐受性优于单用泼尼松[21]。因此生长抑素类似物对于治疗活动性TAO有一定的疗效，但仍需大样本实验、多中心的临床研究或多个临床实验结果的Meta分析来验证。

IGF-ⅠR与TAO发病机制的许多交叉方面表明，GD-IgG可以结合并激活IGF-ⅠR信号[19]，此外，IGF-ⅠR是TSHR发起活动的下游目标[12]。这些发现促使组织进行临床研究，以确定IGF-ⅠR能否成功作为治疗靶点。

对中心假设（即IGF-ⅠR代表活性TAO的一个可行治疗靶点）的初步检验最近完成了一项临床实验，其中88名近期发病的中重度TAO患者被随机分为两个治疗组（Smith等人2017年[22]），在24周的治疗期内，患者接受了8次替普妥单抗（一种针对IGF-ⅠR的单克隆抑制抗体）或生理盐水输注。受试者在参与研究时需要临床甲状腺功能正常，从而消除甲状腺功能对研究结果的影响。主要反应终点在24周时进行评估，包括临床活动评分（CAS）改善＞2分和突眼度降低＞2mm以及问卷评估生活质量的改善，复视的主观改善。因此，从理论上讲，替普妥单抗具有使患者免于进行大规模、多阶段康复手术的潜力。且安全性分析结果令人鼓舞，只有少数糖尿病患者因药物作用血糖控制不佳，但均能通过调整降糖药物有所恢复。目前替普妥单抗正在进行第三阶段的确认性实验。在最近完成的实验的基础上，美国食品和药物管理局指定替普妥单抗为活动性TAO的突破性的治疗。

5.小结

甲状腺相关眼病（TAO）是一个复杂的疾病过程，在随机、安慰剂对照的多中心实验中，目前还没有被证明能够改变TAO临床结果的药物治疗。眼眶成纤维细胞是免疫反应的中心靶点。这些被称为纤维细胞的细胞表达相对高水平的功能性促甲状腺激素受体（TSHR），也表达胰岛素样生长因子-Ⅰ受体（IGF-ⅠR），TSHR可与之形成功能性信号复合物。值得注意的是，抑制IGF-ⅠR活性会导致起始于任一受体的信号减弱。这些观察结果是最近完成的替普妥单抗治疗实验的基础。该实验对活动性、中重度TAO的结果显示，疾病活动度和严重程度显著快速降低。用特定的IGF-ⅠR靶向制剂治疗可能代表了治疗TAO的一种新型转变模式。