临床药师参与1例T-DM1致血小板Ⅳ度降低及其治疗的案例分析

祁巧玲，俞 平，房文通

（1.南京市溧水区人民医院药剂科，江苏 南京 211200；2.江苏省人民医院药学部，江苏 南京 210029）

1 临床资料

1例53岁女性患者因“左乳癌术后2年，肝转移3个月”入院，体质量62 kg，身高162 cm，患者于2016年4月20日行左乳癌改良根治术，术后病理示：（左乳）浸润性导管癌，分化Ⅱ-Ⅲ级，肿块大小1.2×0.8×0.6 cm3；乳头及基底切缘未见癌累及；检查腋下淋巴结15枚，其中有5枚见癌转移。诊断为：左乳癌（Ⅲa期T1N2M0）术后，肝转移。免疫组化结果示：CK、E-cad均阳性，Ki67阳性率为15%，P53阳性率为50%；ER、PR、P63均阴性；Her-2（1+ ～ 2+），FISH法检测见Her-2基因扩增，即阳性。术后于2016年5月13日开始予AC×4-TH×4方案治疗，具体为：多柔比星脂质体40 mg+环磷酰胺0.9 g序贯多西他赛160 mg+曲妥珠单抗（首次剂量490 mg，维持剂量370 mg），曲妥珠单抗370 mg维持治疗13次，2017年8月17日结束。后期患者进入T-DM1临床试验组，于2018年2月2日，2018年2月24日给予试验用药T-DM1（批号1153000）223.2 mg（按剂量3.6 mg·kg-1·3w-1计算）行第1、2周期治疗，因患者第2周期治疗后出现血小板降低，予升血小板治疗后好转，恢复后，继续给予T-DM1治疗，并降低剂量。2018年3月16日予试验用药T-DM1（批号1153000）186 mg（剂量降低至3.0 mg·kg-1·3w-1），患者完成第3周期治疗后，复查血常规提示血小板Ⅳ度抑制，骨髓穿刺活检结果：阅全片见巨核细胞9个，其中幼稚巨核细胞3个，颗粒型巨核细胞6个，产生血小板型巨核细胞0个，裸核型巨核细胞0个；结果表明：粒系造血细胞、红系造血细胞、巨核系造血细胞增生活跃，血小板散在少见。患者在此住院期间血小板最低降至2×109·L-1。升血小板治疗过程具体如下：2018年4月13日～19日，给予患者重组人血小板生成素注射液（rhTPO）（15 000 U）、注射用重组人白介素-11（rhIL-11）1.5 mg、输注血小板，血小板仍很低（10×109·L-1）。2018年4月20日～ 26日，给予人免疫球蛋白（25 g，qd）+地塞米松（10 mg），qd，4 d冲击治疗并继续使用rhTPO或rhIL-11促血小板生成以及输注血小板方案，血小板仍未回升。2018年5月8日至2018年7月30日给予艾曲波帕50 mg，qd，po，2018年7月30日血小板升至125×109·L-1。

2 讨论

2.1 T-DM1引起血小板减少

该患者ER、PR阴性，Her-2阳性，既往接受曲妥珠单抗靶向治疗，病情进展，改用T-DM1（adotrastuzumab emtansine）治疗。T-DM1是一种曲妥珠单抗（trastuzumab）与细胞毒药物美坦辛衍生物（maytansine，DM1）的偶联物，将抗肿瘤药物定向送至靶细胞中，同时发挥曲妥珠单抗的靶向作用及DM1的抗肿瘤作用，在增强杀灭瘤细胞作用的同时降低对正常细胞的杀伤作用，因此具有较小的不良反应[1]。曲妥珠单抗生物属性将DM1靶向输送至肿瘤细胞，同时保留曲妥珠单抗的属性：下游信号传导抑制ADCC组织p95HER2的形成。DM1是抗有丝分裂的一种美坦辛衍生物，效能比紫杉醇强24 ～ 270倍，比多柔比星强2 ～ 3个数量级[2]，DM1与微管直接结合，抑制聚合作用，引起细胞周期停滞和细胞死亡[3]，因此，T-DM1细胞毒性更强，且具有靶向性。

该患者住院期间血小板最低值为2×109·L-1，药师查阅文献：T-DM1致血小板减少发生率较高，高达24%，在亚裔人群中更高达45.1%[4]。Krop等[5]研究表明：T-DM1剂量从0.3 mg·kg-1·3w-1递增至4.8 mg·kg-1·3w-1，最终最大耐受剂量为3.6 mg·kg-1·3w-1。由于该患者不良反应较大，出现Ⅳ度血小板减少，剂量由3.6 mg·kg-1·3w-1降低至3.0 mg·kg-1·3w-1。中国人与美国人存在很大的种族差异，3.6 mg·kg-1可能不是中国人群最大耐受剂量。该研究[5]表明在最大耐受剂量3.6 mg·kg-1（即该患者使用剂量）时，出现Ⅲ度和Ⅳ度血小板减少的发生率分别为4.2%和8.3%。T-DM1对血小板的激活和聚集没有直接影响，但它可以通过细胞毒效应阻止巨核细胞的分化。T-DM1进入体内后，不依赖于Her-2受体，被巨核细胞内吞后释放细胞毒性药物DM1，成熟的巨核细胞长期暴露于T-DM1会导致细胞骨架结构的破坏，而巨核细胞是正常骨髓中的一种能生成血小板的成熟细胞，成熟的巨核细胞边缘部分破裂脱落后形成血小板，T-DM1通过破坏巨核细胞骨架结构而导致血小板生成的减少[6-7]。

2.2 升血小板治疗

患者骨髓穿刺活检结果：阅全片见巨核细胞9个，其中幼稚巨核细胞3个，颗粒型巨核细胞6个，产生血小板型巨核细胞0个，裸核型巨核细胞0个；结果表明：粒系造血细胞、红系造血细胞、巨核系造血细胞增生活跃，血小板散在少见。骨髓流式细胞：淋巴细胞比例减低，CD4/CD8比例轻度倒置，余抗原表达未见异常。骨髓活检未见异常。患者血小板＜20×109·L-1，明显低下，达到输血指征，由于血小板反复输注会产生同种血小板抗体，造成疗效的降低，因而间歇性使用以预防上述抗体产生。

rhIL-11为最早出现的促血小板生长因子，直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞，诱导巨核细胞成熟分化，促进血小板的生成[8]。rhTPO是另一种促血小板生长因子，通过与特异c-Mpl受体结合，调控巨核细胞分化、成熟的全过程，促进血小板的生成[9]。T-DM1引起血小板降低的原因是通过细胞毒效应阻止巨核细胞的分化，可选用rhTPO和rhIL-11升高血小板。

根据专家共识[10]， 血小板在 10×109·L-1～75×109·L-1，使用rhTPO和（或）rhIL-11，该患者2018年4月11日血小板为17×109·L，开始给予rhTPO（15 000 U）、rhIL-11 1.5 mg并输血小板，该方案持续一段时间，患者血小板降低状况并未改善。T-DM1半衰期约为4 d，每3周重复静脉输注该药未观察到蓄积，在应用rhTPO、rhIL-11期间，T-DM1可能在患者体内未完全代谢，致血小板未上升。根据“rhTPO注射液”说明书：大剂量、长时间连续给予rhTPO，会引起巨核系生成血小板障碍，停药后可能发生比治疗前更严重的血小板减少症。升血小板期间，患者已皮下注射rhTPO 10次，故停该药。后也考虑可能为血小板免疫性破坏，予免疫球蛋白及激素治疗，血小板仍未回升，考虑还是骨髓抑制。而艾曲波帕[11]适用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜（ITP）患者的血小板减少。艾曲波帕为人类TPO的非肽类小分子受体激动剂，结合于骨髓巨核细胞上TPO受体（c-Mpl）的跨膜区，活化细胞质的酪氨酸激酶Janus 2和酪氨酸激酶2，引起信号传导与转录活化因子5、MAPK、PI3K激酶磷酸化，诱导巨核细胞从骨髓祖细胞的增殖和分化，刺激血小板生成。患者服用该药2个月后，血小板由最低2×109·L-1（2018年5月20日）上升至125×109·L-1（2018年7月30日）。艾曲波帕可诱导巨核细胞从骨髓祖细胞增殖并分化，从而刺激血小板的生成，且无血小板减少恶化的不良反应，口服方便易行，较其他升血小板方案效果良好。

综上，该患者无其他血液疾病，临床药师推测T-DM1致血小板Ⅳ度降低可能性最大。查询患者病史，曾以T-DM1（批号1153000）223.2 mg行第1、2周期治疗，患者在第2周期治疗后曾出现血小板降低，CTCAE 4级，予以升血小板治疗后好转，本次使用186 mg T-DM1，出现血小板Ⅳ度降低。T-DM1对于曲妥珠单抗耐药的复发转移性乳腺癌的治疗作用地位明确，国外报道不良反应最多的为血小板减少，且程度较轻[12-14]。该药在国内尚未上市，中国人与欧美人群存在很大的种族差异，因此该药对中国人群的不良反应报道有限。该患者出现血小板严重减少，治疗过程中给予rhTPO、rhIL-11、人免疫球蛋白、激素、输注血小板效果均不明显。文献表明T-DM1导致的血小板减少的机制为抑制巨核细胞的分化，其治疗比较困难，升血小板需要长时间治疗。艾曲波帕可诱导巨核细胞从骨髓祖细胞增殖并分化，从而刺激血小板的生成，且不引起血小板减少的恶化，该患者经艾曲波帕治疗2个月后，血小板上升至125×109·L-1，恢复正常。提示临床医生对T-DM1引起的血小板Ⅳ度降低给予足够的重视，注意查询患者用药史及不良反应史，特别是对在国内未上市的新药应用过程中注意监测，减少不良反应的发生，一旦发生及时采取措施。