7例严重药品不良反应病例分析及药学监护

张俊忠，郭首兵，李永兵

（河南省濮阳市人民医院药剂科，河南 濮阳 457000）

严重药品不良反应（ADR）报告的数量与质量是衡量药品不良反应监测的重要指标，对指导临床用药、防止药害事件进一步扩大具有重要意义[1]。临床药师积极开展药学监护，可减少药品不良反应对患者的进一步损害，在临床用药安全方面发挥积极作用。本文通过分析医院报到的7例严重ADR报告，探讨药学服务切入点，为医务人员合理安全用药提供指导。

1 老年患者严重ADR的药学监护

大多数药物通过肾脏排泄，药物可能直接或间接的损害肾脏，尤其对老年患者。引起肾功能衰竭的药物包括抗菌药、造影剂、非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、抗肿瘤药等，致急性肾衰前两位临床药物是抗生素、造影剂[2]。例1，病例资料：患者女，83岁，因慢性肾功能衰竭伴肺部感染于2016年12月12日住院治疗，规律血液透析，每周3次，无癫痫病史。2016年12月27日因肺部感染加重，应用亚胺培南西司他丁钠（杭州默沙东制药有限公司，批号：MO19083）抗感染治疗，剂量为1 g（亚胺培南0.5 g，西司他丁0.5 g）溶于100 mL0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，q8 h，患者12月31日上午约9:20时（用药第5天）在应用亚胺培南西司他丁过程中，突然出现四肢不自主抖动，牙关紧闭，双眼上翻，症状持续5分钟。临床药师分析：亚胺培南具有干扰γ-氨基丁酸的神经抑制作用，伴有脑外伤，脑卒中疾病，肾功能减退，合并其他类抗菌药等因素时，宜导致癫痫发作[3]。上述表现可能是亚胺培南西司他丁钠的神经系统的不良反应，立即停用亚胺培南西司他丁钠，肌注苯巴比妥钠0.1 g，密切观察，约30分钟后症状缓解。因此临床使用碳青霉烯类抗菌药时要特别注意，详细询问患者有无中枢神经系统疾病史和癫痫史，根据肌酐清除率，制订个体化给药方案。中枢神经系统疾病史和癫痫史患者必需使用时，推荐美罗培南并严密监测，该药与神经系统γ-氨基丁酸受体亲和力较亚胺培南低[4]。

2 儿童患者严重ADR的药学监护

儿童生理病理状况不同于成人，对临床用药安全性缺乏实验数据，临床药师应加强儿童用药不良反应的监护。例2，病例资料：患者男，年龄6个月，2014年1月19日因咳嗽、痰鸣伴气喘1周，加重1天入院，给予美洛西林舒巴坦钠（山西仟源制药股份有限公司，批号：20131105）0.625g，bid，ivgtt，抗感染治疗，1月20日，检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）为23 U/L，血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）为35 U/L。1月29日患儿颜面部及躯干可见稍多红色皮疹，医师停用美洛西林舒巴坦，给予抗过敏治疗，抗菌药物调整为克林霉素（珠海亿邦制药股份有限公司，批号：13120204）0.08 g，bid，ivgtt，1月30日体温不稳定，38℃左右，白细胞（WBC）4.54×109/L，中性细胞数2.9×109/L。2月7日，患儿肝功能异常：ALT为127 U/L，AST为63 U/L，白细胞（WBC）2.6×109/L，中性细胞数0.5×109/L。临床药师分析与药学监护：对青霉素类过敏者，应用克林霉素时，应密切观察用药反应，尤其小儿长时间应用时，更应注意对骨髓抑制与肝功能异常症状；针对白细胞减少与肝功能异常及过敏反应，给予粒细胞刺激因子和复方甘草酸苷片治疗。2月14日患儿粒细胞缺乏及肝功能异常好转。

例3，病例资料：患者女，7岁，左肺下叶囊肿术后合并肺部感染，2015年5月16日给予注射用头孢曲松（上海罗氏制药有限公司，批号：SH6044）1 g+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉输注，qd，5月24日患儿小便呈酱油色，伴腹痛，夜间呕吐2次，巩膜稍黄染。血常规：血红蛋白（Hbg）56 g/L，红细胞（RBC）2.1×1012/L，白细胞（WBC）15.6×109/L，嗜碱性粒细胞0.21%，单核细胞8.3%。肝功能：血清总胆红素T-Bil 45.8 umol/L，血清直接胆红素（D-Bil）10.0 umol/L，血清间接胆红素（I-Bil）35.8 umol/L，血清ALT 38 U/L，血清AST 97U/L。直接抗人球蛋白试验Ig阴性，直接抗人球蛋白试验C3阳性，直接抗人球蛋白试验Ig阳性。临床药师分析与药学监护：头孢曲松是属于第三代头孢菌素药物，临床应用广泛，可能引起急性溶血性肝肾功能损害，头孢曲松引起急性溶血的机理可能为Ⅱ型和Ⅲ型变态反应所致[5]。建议立即停用头孢曲松，给予5%葡萄糖注射液100 mL+甲泼尼松龙琥珀酸钠粉针120 mg静脉滴注，bid。5月29日患者症状好转。儿童使用抗菌药时，更需观察有无呼吸急促、尿色加深等症状，并及时检查血、尿常规。一旦出现急性溶血性肝肾功能损害，应用大剂量甲泼尼龙的疗效明显。对一种头孢类药物发生过免疫性溶血性贫血的患者建议不再使用头孢类药物[6]。

3 慢病患者严重ADR的药学监护

慢病患者需长期用药，临床应重视药物不良反应的监护。例4，病例资料：患者男，18岁，因强直性脊柱炎，口服柳氮磺吡啶肠溶片（上海信谊天平药业有限公司，批号：09140705）0.5 g，bid，po，一周递增至每次1 g，bid；1月后出现发热，血常规：中性粒细胞2.0×109/L。临床药师分析与药学监护：柳氮磺吡啶使用时必须注意对造血系统的抑制作用，本药可作为半抗原，在敏感者体内经免疫机制产生抗体，使粒细胞生成减少或破坏增多，从而造成粒细胞缺乏[7]。临床给予重组人粒细胞集落刺激因子（300 µg，皮下注射，qd），并密切监测血象变化，待粒细胞上升到0.5×109/L以上可停用[8]。患者此时机体免疫力下降，如不及时监测，或用药不当都有可能造成严重的后果[9]。临床及时给予广谱强效药物（如比阿培南），加强感染控制，入院第8天，降钙素原（PCT）7.25 ng/mL，胸部CT示：双肺纹理增多，紊乱，双肺支气管炎。患者高热，最高体温达40℃，颈部疼痛，口腔及咽腔充血，感染控制不佳，药师建议：加用去甲万古霉素0.8 g+5%葡萄糖注射液250 mL（ivgtt，q12h），覆盖耐药的革兰阳性菌；第13 d日患者体温好转，颈部淋巴结缩小，颈部疼痛减轻。白细胞和中性粒细胞计数分别为8.2×109/L和3.9×109/L，继续抗感染治疗，第15 d感染症状减轻出院。

例5，病例资料：患者女，64岁，乙肝肝硬化17年，腰痛1月，寒战发热1天，于2015年12月26日入院。2015年11月9日服用阿德福韦酯胶囊（江苏正大天晴药业股份有限公司，批号：1508200101）10 mg，qd，po。12月28日血磷0.31 mmol/L。临床医师就低血磷原因及如何补磷问题，请临床药师会诊。临床药师分析与药学监护：阿德福韦主要通过肾小球滤过及肾小管分泌，以原型经肾脏排泄，具有潜在的肾毒性，呈剂量依赖性及时间依赖性。阿德福韦酯导致肾损伤的机制可能为抑制肾小管上皮细胞线粒体DNA合成，引起线粒体功能异常，肾小管上皮细胞变性、凋亡、坏死，最终导致近曲肾小管功能障碍[10]。临床应用阿德福韦酯，应定期监测电解质、肾脏功能、尿常规及骨密度，一旦出现阿德福韦酯相关的肾损伤，应停用阿德福韦酯，并纠正电解质紊乱，以避免引起低血磷性骨软化症。同时建议给予肾损伤风险小的恩替卡韦抗乙肝病毒，给予复合磷酸氢钾注射液（2 mL+5%葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注），口服钙剂。2016年1月3日患者血磷0.65 mmol/L，低磷酸盐血症好转。

4 高危药品致严重ADR的药学监护

在严重药品不良反应中，高危药品占一定比例，对患者造成严重伤害，因此临床药师应加强对使用高危药品患者的监护。例6，病例资料：患者女，24岁，2014年3月17日10:30使用丙泊酚注射液（Corden Pharm S.P.A，批号：KF001）静脉推注，推完后约3分钟患者面部颈部皮肤发红，接着前胸、腹部皮肤出现红色丘疹，并融合在一起，心率120次/min，随后降至55次/min，迅速给予地塞米松注射液（10 mg，静脉推注），氯化钠注射液（500 mL静脉滴注），心率很快恢复正常，约10分钟后皮疹逐渐减少，11:10皮疹基本已完全消失，病人无其他不适。临床药师分析与药学监护：丙泊酚作为短效静麻醉药，过敏反应多发生用药几分钟后，表现皮疹及心血管系统损害[11]，临床加强用药监护,出现明显症状时，及时抗过敏、抗休克治疗，保证患者生命安全。

例7，病例资料：患者男，64岁，2014年12月30日患者因风湿性关节，口服甲氨蝶呤片（上海信谊药制药有限公司，批号：036140202）7.5 mg，qd；2015年1月13日患者出现咽部疼痛，伴口腔溃疡，双踝外侧及臀部皮肤溃烂；血常规示：白细胞（WBC）0.91×109/L，血小板计数:45×109/L,血红蛋白（Hbg）87 g/L。临床考虑甲氨蝶呤片的严重不良反应，停用该药，给予亚叶酸钙粉100 mg+氯化钠注射液100 mL静脉滴注，q6h，重组人粒细胞刺激因子300 µg，qd，皮下注射。1月14日血红蛋白（Hbg） 88 g/L，红细胞（RBC） 2.7×1012/L，白细胞（WBC）2.0×109/L，血小板计数 42×109/L。患者生命体症好转。临床药师分析与药学监护：该患者医嘱口服甲氨蝶呤片7.5 mg，每周1次，患者不能正确执行医嘱，对甲氨蝶呤不良反应认识不足，增加用药剂量导致严重不良反应。对高危药品如甲氨蝶呤片，药师应做好用药交代，避免药物过量使用，该类药物导致MTX排泄延迟[12]，避免联合用药导致严重不良反应的发生。

5 结论

临床药师通过对特殊用药人群与高危药品及时药学监护，同时利用信息化技术（如钟燕等报道[13]对培美曲塞上市后安全信号通过数据挖掘方法检测，临床使用培美曲塞时及时识别心血管系统的不良反应），及时防范与救治严重不良反应；另外，不断借鉴欧美等发达国家慢病管理系统，对慢病患者建立用药档案等；将会更有力防治严重ADR进一步损害，在临床用药安全方面发挥积极作用。