间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性的非小细胞肺癌的靶向药物进展

张玉 王彩霞（通讯作者）

（1 滨州医学院临床医学院 山东 烟台 264000）

（2 山东省立医院化疗科 山东 济南 250000）

肺癌是我国死亡率最高的恶性肿瘤，其中，NSCLC占所有肺癌的85%。NSCLC的治疗从驱动基因发现后出现质的飞跃，靶向治疗进展飞速。日本学者在NSCLC中首次发现ALK融合基因，ALK融合基因阳性（以下简称“ALK阳性”）突变率为3%～6%[1]，针对该靶点的特异酪氨酸酶抑制剂（TKI）克唑替尼应用到临床，为ALK阳性NSCLC的治疗提供了新的思路，但耐药问题显著。第二、三代TKI的出现为解决耐药问题做出了重要贡献。

1.克唑替尼及其耐药机制

1.1 克唑替尼

克唑替尼是由辉瑞公司生产的，是一种具有ATP竞争性的TKI，FDA批准的一种ALK/MET/ROS1选择性抑制剂[2]。2017年ESCO会议揭示了克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者总生存期(OS)超过四年[3]。我国的一项针对NSCLC患者应用克唑替尼与化疗的研究[4]，结果表明克唑替尼组能延长患者的无进展生存期(PFS)，提高患者的OS。

1.2 耐药机制

大多数ALK阳性患者应用克唑替尼在1～2年中产生耐药，容易发生CNS的转移。获得性耐药的主要机制[5]有（1）ALK激酶区突变，分为ALK激酶区二次突变和ALK融合基因拷贝数扩增这两类；（2）旁路途径的激活；（3）ALK融合基因的缺失。目前也有腺癌转化成小细胞肺癌的报道，机制尚不清楚[6]。

2.色瑞替尼(Ceritinib)

色瑞替尼是一种强效有选择性的ALK-TKI，在异种移植ALK阳性NSCLC模型中，色瑞替尼显示出明显的抗肿瘤活性，对耐药突变L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y均有抑制作用[7]。ASCEND-5试验[8]是一项随机、对照、开放的3期临床试验，对比的是之前接受了化疗和克唑替尼进展的患者，结果显示色瑞替尼组的PFS明显延长（5.4个月vs 1.6个月）。ASCEND-9试验[9]是一项日本的2期的临床试验，评估ALK阳性进展期NSCLC患者接受艾乐替尼进展后色瑞替尼活性。共入组了20名患者，结果显示应用色瑞替尼（750mg/d）疾病控制率（DCR）为70%，中位缓解持续时间(DOR)为6.3个月，中位无进展生存3.7个月。综上，色瑞替尼对化疗及第一代TKI治疗进展后均有明显的效果，成为治疗方案之一。2017年5月，FDA批准了色瑞替尼用于ALK阳性初治NSCLC的一线治疗[10]。

3.艾乐替尼（Alectinib）

艾乐替尼是一种选择性强的、CNS活性强的ALK-TKI。AF-001JP[11]是艾乐替尼的一项I期/Ⅱ期单臂临床试验，纳入的是未接受ALK-TKI的患者，其客观缓解率(ORR)可到93.5%。NP28761和NP28673是关于艾乐替尼的Ⅱ期研究[12]，入组是克唑替尼耐药的患者。结果对于CNS病灶基线可测量的患者，CNS的ORR（CORR）为64.0%，CNS疾病控制率（CDCR）为90.0%，中位CNS缓解持续时间（CDOR）为10.8个月；对于所有存在CNS转移的患者，CORR为42.6%，CDCR为85.3%，中位CDOR为11.1个月；对于脑放疗的患者，CORR为35.8%，完全缓解率18%，而未经放疗的患者CORR为58.5%，完全缓解率可达49%。艾乐替尼可提高ALK阳性脑转移患者的临床疗效。J-Alex试验[13]是一项3期临床试验，比较的是艾乐替尼和克唑替尼的有效性和安全性。两组的ORR分别为85%和70%，中位PFS艾乐替尼组有显著延长（超过20个月）。3级或4级不良事件艾乐替尼组发生频率更低(26%vs52%)。2017年，FDA批准艾乐替尼用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。

4.布加替尼(Brigatinib)

布加替尼是一种ARIAD公司开发的ALK/EGFR-TKI双抑制剂，可强效抑制ALK L1196M和EGFR T790M突变，已批准上市，用于克唑替尼治疗进展及不耐受的ALK阳性NSCLC患者[14-15]。在应用克唑替尼治疗时，疾病进展常发生在脑转移。NCT01449461(phI/Ⅱ)和NCT02094573(ALTA)试验[16]分别为I/Ⅱ期和Ⅱ期试验。Brigatinib剂量：phI/Ⅱ中每日总剂量90～240mg，ALTA中A组90mg/d，B组90mg/d共7天，转为180mg/d。大多数病人有基线脑转移，且之前未经过脑放射治疗。评估结果示在具有可测量（≥10mm）脑转移的患者中，颅内ORR分别为53%、46%和67%，中位数无进展生存期PFS为14.6个月、15.6个月和18.4个月。布加替尼在克唑替尼耐药的脑转移患者有显著疗效。

5.Lorlatinib

Lorlatinib是对ALK和ROS1第三代强效抑制剂，有着强大的抗肿瘤活性及颅内活性。NCT01970865试验[17]是一项2期临床试验，证实Lorlatinib的耐受性好，多数不良事件为较轻，常见的有高胆固醇、高甘油三酯血症和水肿等。Lorlatinib具有广泛的ALK突变范围和CNS的穿透性，在ALK阳性的NSCLC的初治患者和TKI进展的患者中，有显著的整体和颅内活性，在一线或后续治疗中，Lorlatinib可成为ALK阳性患者的选择。

6.展望

肿瘤靶向治疗越来越热，对于肺癌来讲，靶向治疗已然成为晚期患者的首选治疗，当前ALK-TKI越来越多，不仅克唑替尼，色瑞替尼、艾乐替尼也进入一线治疗队伍，重要的是如何最优化选择。另外，免疫药物的应用也有可能是克服耐药的新措施。以整体的、发展的眼光选择药物，从而给患者带来更好的临床收益，也期待更好的药物出现。