AHNAK2在肿瘤中的研究进展

王天麒，王 彬，辛精卫

(1.吉林大学临床医学院，吉林 长春130000；2.吉林大学中日联谊医院，吉林 长春130000)

AHNAK2为AHNAK的同系物,是一种细胞支架蛋白,AHNAK2 基因定位于染色体 14q32，在心肌细胞等多种细胞和组织中有表达，AHNAK 定位在心肌纤维膜的内表面，它的功能和钙通道有关[1,2]。

目前研究表明AHNAK2 可能是一种独立于病理分期等常规预后指标的预后因子，为探讨AHNAK2蛋白在多种癌中的表达情况及其对预后判断的意义，进一步阐明AHNAK2与肿瘤二者之间的关系，本文将AHNAK2在多种肿瘤的相关的研究作一综述。

1 AHNAK2概况及研究现状

AHNAK家族有两个成员：AHNAK和AHNAK2。为了探索AHNAK分子的功能，首先通过同源重组产生了AHNAK无效小鼠。纯合子没有明显的表型，而是显示第二个AHNAK样分子，命名为AHNAK2。与原始的AHNAK一样，AHNAK2是一种600kDa的蛋白质，由大量高度保守的重复片段组成。结构预测表明，两种AHNAK的重复片段可能具有一系列连接的反平行β链，作为其基本框架[2,3]。虽然AHNAK参与细胞的修复和迁移等活动[1,4-6]，但AHNAK2近期被报道涉及应激诱导的非经典FGF1分泌途径， AHNAK2的消耗会使得应激诱导的FGF1输出迅速减少，但是并不影响Notch信号传导抑制诱导的自发性FGF2和FGF1释放。因此，AHNAK2是FGF1非经典输出途径的重要元素[7]。然而到目前为止，AHNAK2在癌症中的生物学功能尚未确定，进一步研究具有很大的意义。由于AHNAK2和AHNAK具有显著的同源性和相同的三联蛋白结构，所以AHNAK2非常有可能和AHNAK具有一些相同的功能，比如脂肪代谢，细胞间接触，细胞膜修复和肿瘤的转移等一系列功能。

2 AHNAK蛋白表达在肿瘤中的意义

2.1肾细胞癌 (renal cell carcinoma,RCC) 简称肾癌,占肾脏恶性肿瘤的85%以上,其中60%-85%是透明细胞癌。肾透明细胞癌(ccRCC)是最常见的肾癌和破坏性的癌症类型。因为RCC普遍对化疗及放疗等治疗方法不敏感,所以目前治疗局限性RCC最有效的手段是根治性肾切除[8,9]。

目前的研究表明[10]，AHNAK2蛋白表达与肾透明细胞癌预后相关,同时AHNAK2在ccRCC的肿瘤生长和发育中起到致癌的作用，并且AHNAK2在ccRCC中可以充当新的预后标志物和新的潜在治疗靶点，为治疗提供新的思路[11]。

2.2DUMITRU分析了 83 名喉鳞癌患者肿瘤组织中AHNAK表达与总体存活率的关系和 AHNAK 表达与喉鳞癌预后之间的关系，发现肿瘤AHNAK过度表达与这些患者的不良生存率显着相关，且其高表达与患者不良预后呈显著正相关，此外AHNAK 和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)或 AHNAK 与肿瘤浸润性CD66b阳性中性粒细胞同时过表达是喉癌预后不良的预测因子[12-14]。

3 AHNAK2蛋白相关分子机制研究进展

研究发现降低AHNAK2可以抑制体外肿瘤的增殖能力，迁移能力和集落形成并且能够降低体内肿瘤生长。此外，AHNAK2的降低可抑制脂肪酸和脂质的合成，这对癌症能量维持和细胞营养至关重要，这表明AHNAK2的致癌作用可能通过改变细胞的肿瘤代谢来实现[14,15]。目前的数据支持AHNAK2可能是缺氧相关途径中的靶基因的观点[16,17]。

首先，缺氧可以诱导AHNAK2在几种人类癌细胞中上调。第二，HIF1α是缺氧的主要效应物之一，它在HRE1区的AHNAK2启动子上有一个直接结合位点。HIF1α通过降低HIF1α或缺失AHNAK2的缺氧反应元件的功能丧失分析来调节AHNAK2启动子活性。第三，基于定点诱变分析可以得出，HIF1α，MUT2(-1 920 bp，-1 915 bp)和MUT3(-1 894 bp，-1 889 bp)的基序负责AHNAK2的转录活性，当在不表达野生型HIF1α的细胞中降低AHNAK2时，也可以观察到AHNAK2对细胞增殖能力，集落形成和迁移能力的影响，表明AHNAK2也可以作为其他下游靶标途径。例如，PI(3)K/AKT途径和Notch信号通路[15,16,18,19]。所以我们还需要进一步研究以确定其他信号传导途径是否也可以调节AHNAK2的表达。另外，AHNAK2降低损害缺氧诱导的EMT和干细胞样性质[20]。可通过治疗EMT和癌症干细胞样特性，缺氧相关通路促成肿瘤转移和生存率低下。

4 AHNAK2在临床上的意义

目前的研究为AHNAK2在肿瘤的发生和ccRcc进展中的致癌作用提供了明确的证据[21-23]。所以提出将AHNAK2作为潜在治疗靶点的候选者，进一步支持其在介导缺氧促进的上皮-间充质转变中的作用。众所周知，缺氧和缺氧相关途径有助于肿瘤的生长，转移。目前观察到，降低AHNAK2可部分逆转EMT表型，包括EMT基因表达，细胞形态学等。

综上所述，AHNAK2在某些肿瘤中起着新的预后标志物和新的潜在治疗靶标的作用，且AHNAK2是HIF1α的靶基因，具有介导缺氧途径驱动的EMT和干细胞特性，揭示了HIF1信号调节肿瘤生长和进展的机制。AHNAK2高表达是某些恶性肿瘤的共有特点，可通过参与细胞修复、迁移，改变细胞的肿瘤代谢，缺氧激活癌细胞中AHNAK2的表达多种途径促进肿瘤发生、侵袭和转移，通过对AHNAK2进行更深入的研究，降低AHNAK2的表达，有望成为临床治疗癌症的重要手段之一。