伴有癫痫样波的Gerstmann-Sträussler-Scheinker病1例脑电图分析及文献复习

戴妍源,吕 洋,郎 悦,吕晓民*

(1.吉林大学白求恩第一医院 神经内科和神经科学中心，吉林 长春130021；2.吉林大学白求恩第一医院 影像科，吉林 长春130021)

Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)是最早被发现的一种人类遗传型朊蛋白病，于1936年由Gerstmann、Sträussler、Scheinker3位神经科专家首次报道，是一种常染色体显性遗传病[1]。其鉴别于遗传型克雅氏病(gCJD)、遗传性致死性失眠(FFI)等相对常见的遗传型朊蛋白病的特征为病理性改变，即位于大脑皮层、小脑分子及颗粒层的多灶性PrP淀粉样斑块，而海绵状改变少见[2]。既往报道的GSS患者，脑电图一般无特异性改变，癫痫样波少见。本文旨在描述一例伴有癫痫样波的GSS患者的脑电图改变，并回顾分析既往国内外文献报道的GSS患者的脑电图改变。

1 临床资料

1.1 现病史患者，男，50岁，因走路不稳2.5年，加重伴言语笨拙、饮水呛咳1年于2015年2月收入吉林大学白求恩第一医院神经内科。患者于入院前2.5年无明显诱因逐渐出现走路不稳，自觉双下肢僵硬，双足拖地，不伴疼痛及麻木感。入院前2年出现由双足发展至大腿根部的冰凉感。入院前1.5年出现全身乏力，类似帕金森样样症状。入院前1年出现言语笨拙及饮水呛咳，于外院行SCAs基因检测未见明显异常，诊断为“脊髓小脑性共济失调可能性大”，进行对症治疗，上述症状逐渐加重，逐渐出现头部不自主震颤、双下肢肌肉酸痛感，遂就诊于我院。病程中无尿便障碍及体重减轻。病前无感染及外伤史，无特殊毒物及药物接触史，无牛羊接触史。

1.2 家族史患者的母亲及长兄均有类似症状。其母亲于51岁时发病，主要表现为共济失调、构音障碍、吞咽困难、双下肢萎缩，晚期出现痴呆，发病5年后去世。其长兄于36岁发病，主要症状与其母亲相似，发病9年后去世。

1.3 神经系统查体神清，构音障碍。记忆力、定向力、计算力正常，双侧瞳孔等大同圆，直径约 3．0 mm，直间接对光反射灵敏，双侧眼球向各方向运动灵活，无眼震。双上肢肌力 5 级，双下肢肌力 5-级，四肢肌张力正常，双上肢腱反射对称引出，双下肢腱反射未引出，深浅感觉未见异常，指鼻试验欠稳准，双手轮替动作笨拙，双侧跟膝胫试验欠稳准，睁闭眼时均站立不稳，宽基步态。双侧 Babinski 及 Chaddock 征阳性。

1.4 辅助检查

1.4.1影像学 头部MRI(2013年、2014年、2015年)、颈椎、胸椎、腰椎MRI(2013年)均未见明显异常。甲状腺超声、双下肢静脉超声(2014年)未见明显异常。黑质超声(2014年):强度 Ⅱ级，中脑面积约 4．95 cm。

1.4.2电生理检查

1 h视频脑电图(EEG)(2017年，随访2年10个月后)：背景α节律消失，以慢波为背景，调节调幅差，全导持续性弥漫性出现中高波幅4-7 Hz θ波，稍少量0.5-3.5 Hzδ波；散在出现中高波幅的棘慢、尖慢复合波。(EEG9000脑电图机，滤波30 Hz，走纸30 mm/s，标准电压100 μν/Cm，电极安放按照国际10-20系统电极放置法，双耳垂为参考电极。参照冯应琨《临床脑电图学》诊断标准进行分析)。

肌电图检查(2013年、2014年、2015年)均未见明显异常。

1.4.3SCAs基因检测 SCAs基因检测(2014年)未见明显异常。

1.4.4PRNP基因检测 采静脉血行基因测序，于 PRNP 基因外显子序列发现一处杂合突变位点:c． 305C > T( 胞嘧啶 > 胸腺嘧啶) ，导致氨基酸改变:p． P102L(脯氨酸>亮氨酸)。

1.4.5脑脊液检查 脑脊液免疫球蛋白 IgG 40.60 mg/l；脑脊液蛋白 0．61 g/L；潘氏反应+；NMO-IgG(血、脑脊液) 、AQP-4-Ab(血、脑脊液)、副肿瘤抗体(血、脑脊液)、MBP( 脑脊液) :阴性(-)。

1.4.6血液等检验 血常规、尿常规、便常规、凝血常规、生化、蛋白电泳、甲状腺功能、血沉、类风湿因子、抗 O 抗体、肿瘤标志物均未见明显异常。低密度脂蛋白胆固醇 3．64 mmol/L。

2 讨论

遗传性朊蛋白病是由于编码朊蛋白的PRNP基因发生突变，导致正常细胞型朊蛋白(PrPc)发生构象改变，而发生的神经系统退行性疾病。主要包括遗传型克雅氏病(gCJD)、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病(GSS)及家族性致死性失眠(FFI)[3]。PRNP基因突变的类型包括点突变(point mutations)，沉默突变(STOP codon mutations)，插入突变与删除突变。Ghetti等[4]研究发现插入的肽段为少于5 次的重复八肽时往往表现为典型的CJD临床表型，而插入的肽段为8-9次重复的八肽时，往往出现GSS的临床特征。GSS患者的基因突变类型主要为PRNP发生点突变、八肽重复序列的插入突变，此外删除突变、沉默突变也有报道。GSS涉及的突变至少包括16种错义突变(P84S,P102L,P105L,P105S,A117V,G131V,S132I,V176G,H187R,F198S,D202N,E211D,Q212P,Q217R,Y218N,and M232T)[5]。最常见的突变类型为P102L，即102位密码子的脯氨酸被亮氨酸替代[6]。

GSS平均发病年龄为52.5岁(30-90岁)，平均生存期为60个月(小于1年到大于10年)[5]。该病相当罕见，中国仅报道了4个家系，分别发生于吉林、上海、台湾及江西[7-10]。典型临床表现为小脑性共济失调，伴锥体束症状，晚期可出现进展性认知功能减退。随着病例报道的增多，临床表现的描述也随之增多，如帕金森样症状、痉挛性截瘫、四肢肌萎缩、肌阵挛性癫痫、构音障碍等。Smid 等[11]通过调查2个毫无关联的P102L突变GSS家系的7个患者的临床及神经病理资料，发现在起病年龄、生存期、临床表现等方面，患者间存在较大差异。有相关研究指出表型的差异也许与PRNP第129位密码子的多样性有关，129M基因型的个体起病年龄往往较年轻。但129M基因型的患者间表型也存在较大差异，尚不能解释清楚[11,12]。GSS与其他朊蛋白病的鉴别主要依据组织病理学改变。其特征性的改变为多中心的淀粉样蛋白沉积(PrP amyloid deposits，淀粉样蛋白为PrPSC碎片)，主要集中于小脑的分子层、颗粒层，大脑皮层，少见于基底节、丘脑及脑干；同时常伴有星型胶质细胞的增生、小胶质细胞活化和神经元细胞的丧失，而常见于CJD患者的海绵状改变却少见。GSS患者的基因突变类型对患者的病理改变有影响，比如F198S突变患者淀粉样蛋白沉积数量较其他突变类型都多；P102L-M129淀粉样蛋白沉积较P102L-V129数量多[2]。有学者指出GSS病理改变与病程有关，除淀粉样斑块外，可伴随别的病理改变，如α-突触核蛋白病和tau蛋白病的病理改变[13]。

辅助检查方面，据既往报道，约半数GSS患者14-3-3蛋白阳性，约10%的患者脑电图出现周期性同步性三相波(PSWCs)，头核磁主要表现为广泛性小脑萎缩，而大脑皮层飘带征、皮层下核团曲棍球征较少见(P102L型GSS患者核磁DWI大脑皮层高信号相对多见)，但有相关大样本分析提示约30%的GSS患者核磁DWI、FLAIR像出现基底节高信号[5]。Sugiyama等[14]分别利用应用于阿尔兹海默症的基于体素基础的特定区域分析系统(VSRAD)及Tc-99m-ethyl cysteinate dimer-SPECT的简易Z-score分析对2名确诊的GSS102患者进行了分析，发现两者丘脑均出现明显萎缩及血流量减少，由此提出上述丘脑分析结果可用于鉴别GSS102与其他神经退行性疾病。Marino等[15]首次对一名确诊的GSS102(由于P102L突变所致的GSS)患者进行了常规MRI的同时还进行了静息状态下的功能MRI检查。结果提示常规MRI显示小脑蚓部和小脑半球明显的萎缩，和小脑中脚和脑干的轻度萎缩；功能MRI显示双侧视皮层的功能性联系的增加，及双侧额极、缘和中央前回功能性联系的减少。目前上述辅助检查对GSS的诊断尚未发现存在特别的价值。

脑电图(EEG)能够通过神经元内离子流的电压波动来检测大脑的功能变化，可敏感地反映脑功能状态，辅助诊断痴呆或认知障碍患者的脑功能障碍程度及评估预后。健康成人EEG背景主要以α节律的主频率为主，α波慢化或由慢波替代是大脑由正常组织功能转为老化或病理过程早期生理敏感指标，慢化程度代表脑组织损害程度，脑部病变越重，慢波周期越长，波幅越低。Marino等[16]为研究有助于判断朊蛋白病病情进展的脑电图指标，对67名朊蛋白病患者(包括无症状遗传型朊蛋白病患者23名，有症状遗传型朊蛋白病30名，散发型克雅氏病14名，其中GSS患者约占半数)，和29名正常对照进行了定量EEG检查(计算机对脑电信号进行时域和频域的计算与显示的技术)。结果显示：和对照组相比，有症状的遗传型朊蛋白病组(sIPD)的θ波明显增多而α/θ比率显著减少，且在颞枕部导联的α波症状组较对照组明显减少。为研究EEG改变与认知下降的关系，研究者将患者的MMSE评分与MRC评分与脑电改变相比较，发现随着MMSE分数的下降，脑电图出现有意义的背景α波减少、θ波增加、α/θ比率下降。本例患者的EEG改变符合认知障碍患者的常见改变，与既往报道的GSS患者正常脑电图不同，考虑与患者病程到晚期，出现明显认知功能下降有关。此外该患者还出现了癫痫样波，即阵发的棘慢、尖慢复合波，既往未见报道。

目前GSS的诊断主要依靠临床表现、阳性家族史、活检病理检测及基因检查。由于常以小脑性共济失调为首发症状，临床表现多变，且相对较长的病程，GSS102常被误诊为脊髓小脑性共济失调及其他神经退行性疾病。临床上GSS患者就诊时如缺乏家族史，会给诊断带来困难。因此，对于临床出现不能解释的小脑性共济失调、进展性认知障碍时，需考虑到遗传型朊蛋白病的可能，结合脑电图等电生理检查的同时，完善PRNP基因检查。