3种药物联用致药物不良事件1例分析

徐春丽，杨弘瑞，钟瑞锋

（1.贵州医科大学附属医院药剂科，贵阳市550004；2. 英国华威大学金融专业2018届毕业生，贵阳市550004；3.贵州金沙县人民医院，贵州省金沙县551800.）

患者，男，42岁，体重64kg，身高165cm，2018年11月10日18:33因“左侧臀部注射后左下肢运动、感觉障碍3天”就诊于某院急诊科，以“左侧臀部注射后左下肢运动、感觉障碍原因”入院。

1 主诉

左侧臀部注射后左下肢运动、感觉障碍3天。

2 现病史

患者诉3+天前因“连续5天劳累、肌肉酸痛”就诊于当地诊所，行左侧臀部注射（林可霉素、庆大霉素及地塞米松混合液5ml肌内注射），注射时剧烈疼痛，注射1/3～1/2后出现左下肢运动、感觉障碍，不伴发热，无头晕、头痛、恶心、呕吐、意识丧失、腰痛、外伤，后转至当地医院，具体诊疗不详。今患者为求进一步诊治，以“左侧臀部注射后左下肢运动、感觉障碍原因”入院急诊骨科。患者自伤后精神可，饮食、睡眠可，近期无明显的体重改变。

3 既往史

既往体健，20年前曾行肩胛骨修补术，17年+前行肩胛骨钢板取出术。否认“高血压、糖尿病、冠心病”病史，否认“肝炎、伤寒或副伤寒、结核”等传染病病史，无重大外伤史、输血史、药物与食物过敏史、长期药物使用史、药物成瘾、烟酒不良嗜好。无与疾病相关的遗传或遗传倾向的病史及类似于本病的病史。预防接种史、个人史、婚育史无特殊。

4 入院查体

体温36.0℃，脉搏72次/分，呼吸16次/分，血压120/80mmHg。发育正常，营养良好，体型正常，自动体位，正常面容与表情，面色红润，意识清醒，语调与语态正常，精神状态好，检查合作，对答切题。拄拐入病房。巴宾斯基征（－），脑膜刺激征（－）。左侧臀部未见明显的畸形及瘀斑，外侧区可见注射针眼；腰部无压痛、叩击痛，左侧屈髋、伸膝、屈踝、伸踝、屈趾、伸趾肌力0级，左侧腹股沟区以远感觉麻木，左膝以远感觉消失；会阴部感觉存在，提睾反射存在，小便自解；双侧腹壁反射、膝腱反射、跟腱反射对称存在，病理征阴性；直腿抬高及加强试验阴性。

5 入院后的实验室检查

入院后积极完善相关辅助检查，血常规、血生化、乙肝五项、传染病三项、静态心电图、DIC全套未见明显异常，仅尿常规WBC 215个/μl↑、RBC 366个/μl↑。腰椎MR平扫（2018年11月10日）的诊断意见为腰椎退行性变；L4/5椎间盘变性、突出（中央型），相应水平的黄韧带增厚并继发椎管狭窄；L4椎体施莫尔结节。神经肌电图（2018年11月12日）报告示神经源性损害（左坐骨神经分支左腓总神经、胫神经累及）。左侧坐骨神经、股神经及其分支功能检查示左腓总神经、胫神经的运动传导速度均减慢，且波幅降低；左腓浅神经的感觉传导速度减慢。11月16日血常规、血沉、超敏C反应蛋白无异常；血生化示ALT 17.60U/L、AST 13.10U/L↓、Scr 63.54mmol/L、γ-谷氨酰转肽酶9.56U/L↓、肌酸激酶42.65U/L↓、氯108.21mmol/L↓、钙2.000mmol/L↓；心肌标志物示肌钙蛋白0.006ng/ml、肌红蛋白＜21ng/ml↓、脑利钠肽前体117.1pg/ml↑；DIC全套示抗凝血酶Ⅲ活性71%↓。

6 入院诊断

左侧臀部注射后左下肢运动、感觉障碍原因：神经损伤？

7 诊疗计划

完善血常规、生化全套、尿常规、大便常规等各项检查；予小剂量激素非特异性抗炎，口服甲钴胺片营养神经；卧床期间予谷红注射液改善循环，预防下肢静脉血栓形成；完善下肢肌电图后指导治疗。

8 治疗经过

于2018年11月10日予小剂量激素非特异性抗炎，口服甲钴胺片营养神经；卧床期间予谷红注射液改善循环，预防下肢静脉血栓形成。于2018年11月16日请全院多科会诊共同诊断及指示下一步的治疗方案。全院会诊后修订诊断为左侧臀部注射后左下肢运动、感觉障碍原因：缺血缺氧性神经系统损伤、变态反应性神经系统损伤、坐骨神经损伤、诈病（夸大病情）、药物引起神经肌肉阻滞。处置：完善颅脑、颈椎、胸椎MRI，复查肌电图、F波及体感诱发电位，明确中枢情况；现继续予口服甲钴胺片，补充钙剂，加用前列地尔注射液改善微循环，促进神经功能恢复。与患者及家属交代病情及下一步的治疗方案后，患者因自身原因要求放弃继续治疗出院，反复告知出院放弃治疗可能导致左下肢功能及感觉障碍进一步加重，严重情况下甚至出现瘫痪，患者表示知情理解，但坚持要求出院。反复劝说无效及签字为凭后，办理非医嘱离院手续。

9 出院诊断

左侧臀部注射后左下肢运动、感觉障碍：缺血缺氧性神经系统损伤、变态反应性神经系统损伤、坐骨神经损伤、诈病（夸大病情）、药物引起神经肌肉阻滞。

10 治疗用药

地塞米松磷酸钠注射液5mg+0.9%氯化钠注射液100ml，静脉滴注，1次/日×3天（11月10日18:37至11月13日9:29）。谷红注射液15ml+0.9%氯化钠注射液250ml，静脉滴注，1次/日×7天（11月10日18:41至11月16日11:17）。甲钴胺片0.5g，口服，3次/日×8天（11月10日18:41至11月18日18:40）。高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液10.5g+0.9%氯化钠注射液100ml，静脉滴注，1次/日×8天（11月11日8:15至11月18日8:40）。前列地尔注射液10μg+0.9%氯化钠注射液100ml，静脉滴注，1次/日×3天（11月16日11:18至11月18日18:40）。碳酸钙D3片0.6g，口服，2次/日×2.5天（11月16日11:19至11月18日18:40）。葡萄糖酸钙注射液10ml∶1.0g+10%葡萄糖注射液100ml，静脉滴注，st.×1次（11月18日14:15）。

11 分析讨论

患者左侧臀部注射后发生左下肢运动、感觉障碍（坐骨神经损伤）ADE的原因：一是2种药物（盐酸林可霉素注射液和硫酸庆大霉素注射液）不合理联用，神经肌肉阻滞的副作用增强，导致神经肌肉传导障碍、坐骨神经损伤、肌无力所致。林可霉素类药物（林可霉素、克林霉素）、氨基糖苷类药物（庆大霉素、阿米卡星）均具有神经肌肉阻滞的副作用，2种药物联用（合用或先后连续局部或全身应用），神经肌肉阻滞的副作用增强[1-3]，为不合理联用。应单用，且用药前、用药中和用药后应密观肌力变化[1，2]。二是2种药物（盐酸林可霉素注射液与地塞米松磷酸钠注射液）不合理联用，致低钾性麻痹，导致并加重肌无力所致。林可霉素可引起低钾血症[4]，导致肌无力[5]；林可霉素联用地塞米松可致低钾性麻痹[6]，导致并加重肌无力。三是不合理混合（盐酸林可霉素注射液、硫酸庆大霉素注射液、地塞米松磷酸钠注射液）肌内注射所致。这3种药物混合后可能存在配伍禁忌，生成新的物质，直接导致神经和肌肉损伤。四是医务工作者对林可霉素、庆大霉素少见的严重不良反应（ADR）——神经肌肉阻滞重视不够，发生神经肌肉阻滞的ADR后，急性期未进行针对性治疗，导致左下肢运动、感觉障碍（坐骨神经损伤）ADE的发生。五是与患者自身对盐酸林可霉素、硫酸庆大霉素高度敏感（高敏体质）相关。六是与患者自身的身体状态（连续5天劳累、肌肉酸痛）相关。七是无适应证用药、给药途径选择不合理所致。患者因劳累、全身肌肉酸痛用药，属无适应证超常用药。《2016年INRUD全国医院不合理处方点评指南》明确规定，处方用药应与临床诊断相符；能口服不宜肌内注射，能肌内注射不宜静脉注射或滴注。

神经肌肉阻滞是林可霉素类[5，7，8]、氨基糖苷类药物少见的ADR，其发生多见于ADE[9]。其发生机制是抑制突触前乙酰胆碱（ACh）释放和钙离子进入神经细胞内、阻断突触后ACh受体[10，11]，即药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢的ACh释放，并降低突触后膜对ACh的敏感性，造成神经肌肉接头处传递阻滞，而出现手足麻木、舌颤、头晕、全身抽搐、心肌抑制、肌肉松弛、血压下降，有引起呼吸骤停、突然死亡的风险，毒性大小与用药剂量有关[10，12]；此类药物还能与钙离子络合，降低血钙[1]，增强神经肌肉阻滞的副作用，四肢肌无力是其常见症状[13]。目前林可霉素、庆大霉素神经肌肉阻滞副作用的报道相对较少，考虑与患者自身的体质密切相关，不合理联用增大发生概率和严重程度[3，6，14]。一旦发生肌麻痹，应立即停药，根据其发生机制给予钙制剂（10%葡萄糖酸钙1～2g）和新斯的明（0.5mg）对症治疗[2，8，9，15]。