轻型卒中的治疗进展

姜素勤， 张付良综述， 杨 弋校审

轻型卒中为急性缺血性脑卒中的常见类型,其定义目前尚不统一，但大多数研究采用NIHSS评分≤3或5分的定义。由于轻型卒中有恶化和复发的风险，如不积极治疗可导致患者致残或死亡，所以积极的治疗势在必行。本文现围绕轻型卒中的治疗进展进行综述,希望能为临床医师提供一些参考和借鉴。

1 轻型卒中静脉溶栓治疗

轻型卒中是否应当进行静脉溶栓治疗是一大争议点。重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)在4.5 h内静脉溶栓已被证明是治疗急性缺血性脑卒中的有效方法，但其对轻型卒中的疗效和风险尚不清楚[1]。而且目前的研究也尚不能达成一致意见。PRISMS试验设计为948例患者，3b期，双盲，双安慰剂，多中心随机临床试验，比较阿替普酶与阿司匹林对轻型卒中的疗效。该研究纳入的患者是NIHSS评分为0～5分，且无明确的致残性神经功能缺损。纳入的患者随机分为两组，一组按照阿替普酶(0.9 mg/kg)的标准计量，加上口服安慰剂；另一组口服阿司匹林(325 mg)，加上静脉注射安慰剂。研究结果显示在阿替普酶治疗组中预后良好的患者比例78.2%；对照组中预后良好的患者比例为81.5%，两组差异在统计学上没有意义。从安全事件发生情况来看，阿替普酶治疗组比对照组有更高的症状性颅内出血率，此研究结论得出非致残性的轻型卒中患者不能通过阿替普酶静脉溶栓治疗获得明显的受益，并且增加症状性颅内出血的风险。由于此研究提前终止，不能得出明确的结论[2]。但是一项荟萃分析得出了相反的结论，分析表明通过静脉溶栓治疗，轻型卒中患者可获益，同时出血并发症和死亡率没有显著增加，研究者指出不应将轻型卒中排除在静脉溶栓治疗之外，尤其是当血管成像显示相关的大动脉闭塞时[3]。我国的研究学者也发现行静脉溶栓治疗的轻型卒中患者比未行静脉溶栓治疗的患者结局更好,研究者又依据 TOAST 分型进一步分析发现分型为大动脉粥样硬化的轻型卒中患者能够从静脉溶栓治疗中获益[4]。最新的2018年美国急性缺血性脑卒中早期管理指南推荐：症状发作3 h内的轻度但症状致残的卒中患者应给予阿替普酶治疗，不应把有致残性的轻型卒中患者排除在静脉溶栓治疗之外，这些患者可以从静脉溶栓治疗中获益(Ⅰ类推荐，B-R级证据)。对于发作3 h的非致残性轻型卒中患者，可以考虑进行静脉溶栓治疗(Ⅱb类推荐，B-NR级证据)。 对于其他方面符合条件的轻型卒中患者，3～4.5 h溶栓和0～3 h溶栓可能一样有效，可能是一个合理的选择。应当权衡治疗的获益和风险(Ⅱb类推荐，B-NR级证据)[5]。

2 轻型卒中血管内治疗

有研究发现对于伴有大动脉闭塞的急性缺血性脑卒中患者，血管内血栓切除术可使其远期功能预后明显改善[6]。但大多数这类研究都排除了轻型卒中患者。有研究表明颅内外大血管闭塞是轻型卒中预后不良的独立预测因子[7]。在轻型卒中患者中，伴有大血管狭窄的轻型卒中患者所占比例较高[8]。关于急性大血管闭塞引起的轻型卒中患者，血管内治疗是否优于药物治疗仍存在争议。

有研究结果显示与单纯药物治疗相比，血管内治疗可以改善轻型卒中伴大血管闭塞(NIHSS≤5)患者短期临床表现和长期预后(即3个月mRS评分)(100% vs 77%，P=0.15)[9]。同样一项单中心研究结果表明对于轻型卒中伴近端大血管闭塞的患者，机械血栓切除术是可行的，并且具有很高的再通率和良好的安全性，此类患者应考虑进行机械血栓切除术[10]。在Stroke杂志上近期发表的一项多中心回顾性队列研究，比较了紧急机械取栓治疗和最佳药物治疗对由急性大血管闭塞引起的轻型卒中患者(NIHSS≤5分)预后的影响，该研究纳入了6个国际高级卒中中心的300名患者，分为两组，一组为最佳药物治疗组220人，包括静脉溶栓以及患者病情恶化时再进行机械取栓补救的治疗；另一组为紧急机械取栓组80人。研究结果显示紧急机械取栓组与药物治疗组相比，患者更年轻(65.3±13.5 vs 69.5±14.1;P=0.021)，更常出现房颤(44.8% vs 28.2%;P=0.012)，更高的基线NIHSS评分(4.0～5 vs 3.0～5;P=0.005)，更高ASPECT评分(10.7～10 vs 10.5～10;P=0.023)，大脑中动脉M1段多出现大血管闭塞，M2段较少见(41.3% vs 21.9% 以及 28.8% vs 49.3%;P=0.016)，达到良好功能预后(90 d MRS评分为0～2分)的比例更高(85% vs 70%;P=0.011)。另外多因素回归分析表明，紧急机械取栓治疗是伴有大血管闭塞的轻型卒中患者良好功能预后的独立预测因素(OR3.1,95%CI1.4～6.9)。根据患者年龄、基线NIHSS评分和闭塞部位，将两组患者进行比较，紧急机械取栓组达到良好功能预后的比例更加高(84.4% vs 70.1%;P=0.03)。最后研究结果表明立即进行机械取栓对于伴有大血管闭塞的轻型卒中患者的治疗可能是安全的，并且有可能改善预后[11]。期待随机型临床试验进一步验证，为该类患者的血管内治疗提供更有力的理论依据。最新的系统回顾与荟萃分析也说明与单纯的药物治疗相比，对于大血管闭塞引起的轻型卒中患者，机械血栓切除术和静脉溶栓治疗都改善了患者90 d功能预后。在没有资格接受静脉溶栓治疗的患者中，接受机械血栓切除术的患者比没有接受机械血栓切除术的患者更有可能经历良好的90 d功能预后。机械血栓切除术与静脉溶栓治疗的结果无明显差异，两组都没出现颅内出血、死亡，说明了机械血栓切除术在这些患者的治疗中发挥着重要的作用，尤其对那些没有资格接受静脉溶栓治疗的患者[12]。伴有大血管闭塞的轻型卒中的机械取栓治疗与药物治疗的STOP Stroke和GESTOR队列的分析显示，机械取栓治疗对于轻型卒中(NIHSS≤5)合并大血管闭塞患者可以改善出院时NIHSS评分，以及出院后独立能力和长期预后[13]。我国学者回顾发病24 h内的轻型卒中合并急性近端大血管闭塞患者进行血管内治疗后的临床数据，研究分为两组，发病6 h和6～24 h。分析了他们90 d的改良Rankin评分，48 h的症状性颅内出血，90 d的死亡率。结果显示两组患者的疗效和安全性没有差异[14]。此研究能为发病24 h内的伴大血管闭塞的轻型卒中积极进行血管内治疗提供时间窗的依据。

然而也有不支持血管内治疗的观点。2017年发表在Stroke杂志上的一项多中心、前瞻性、队列研究，目的评价机械取栓治疗轻型卒中伴前循环大血管狭窄的疗效，纳入患者301例，将轻型卒中(NIHSS<8)的患者分为两组，紧急取栓加药物170例，单纯药物治疗131例，结果发现两组的血管再通率和3个月的良好预后相似[15]。最新对轻型卒中伴大血管狭窄患者血管内血栓切除术与药物治疗比较的荟萃分析，研究结果也表明与仅接受药物治疗的患者相比，此类患者接受血管内血栓切除术后90 d mRS评分显著改善，但其症状性出血风险高于药物治疗组[16]。最新一项关于评估血管内血栓切除术对轻型卒中伴大血管闭塞的疗效和安全性的研究，回顾性分析发病24 h内前循环大血管闭塞且NIHSS<6分患者的数据。血管内血栓切除术治疗组124例，药物治疗组90例。研究结果表明血管内血栓切除术组和药物治疗组相比，90 d mRS 0～1分无显著差异(55.7% vs 54.4%；OR1.3,95%CI0.64～2.64,P=0.47)。90 d mRS 0～2分也无显著性差异(63.3% vs 67.8%；OR0.9,95%CI0.43～1.88,P=0.77)。通过倾向匹配分析62组患者的临床数据，没有发现血管内血栓切除术组具有较好的临床疗效(53.5% vs 48.4%；OR1.17,95%CI0.54～2.52,P=0.69)。按血栓部位分层后，差异无统计学意义，M1闭塞接近显著性(P=0.07)。血管内血栓切除术组出现了更高的症状性颅内出血(5.8% vs 0%；P=0.02)。研究结果表明，无论血栓位置如何，轻型卒中接受血管内血栓切除术后，其功能独立预后没有改善，症状性颅内出血率增加。发现血管内血栓切除术仅在M1闭塞的患者有获益的倾向，然而这需要在未来的随机对照试验中进一步验证[17]。目前轻型卒中合并大血管闭塞的血管内治疗的研究多为小样本、单中心、回顾性的研究，缺乏大量的随机对照试验研究支持，轻型卒中合并大血管闭塞的血管内治疗是获益还是增加出血风险，有待高质量的研究进一步证实。

3 轻型卒中的抗栓治疗

轻型卒中3个月内发生缺血性卒中复发的风险为3%～15%[18]。阿司匹林能够降低20%卒中复发风险[19]。Rothwell PM等开展的一项随机试验结果表明，阿司匹林可大幅降低轻型卒中早期复发性卒中的风险，而且越早服用获益越好[20]。氯吡格雷具有协同阿司匹林的抗血小板聚集作用，可显著提高抗血栓形成的疗效[21]。在急性冠脉综合症中，阿司匹林联合氯吡格雷能更加有效的降低缺血事件的发生[22]。有研究探索了阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗在轻型卒中的有效性和安全性，研究结果表明早期双联抗血小板治疗降低了轻型卒中复发的风险，但颅内出血风险不能抵消这种益处[23]。试验由于入组患者的招募等问题提前终止，该项研究结果并没有为轻型卒中早期双联抗血小板治疗的有效性和安全性提供有力证据，需要前瞻性研究进一步证实。

我国的CHANCE研究是一项多中心、随机、双盲对照设计，轻型卒中患者在发病后24 h内被随机分配到氯吡格雷联合阿司匹林治疗组(氯吡格雷起始剂量300 mg，随后75 mg/日直至90 d，在合并前21 d使用阿司匹林75 mg/d)和单用阿司匹林治疗组(阿司匹林75 mg/d，直至90 d)，研究结果表明与单独服用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林治疗可降低卒中复发风险，但不增加患者的出血风险[24]。此研究为双抗在轻型卒中应用提供了有力的证据。最新的POINT研究结果表明在轻型卒中患者中，与单独服用阿司匹林的患者相比，联合应用氯吡格雷和阿司匹林的患者在90 d内发生重大缺血性事件的风险较低，但发生重大出血的风险较高。其原因主要是双抗治疗的时程过长，此研究与CHANCE研究的最大不同点是双抗治疗为90 d。同时研究人员分析发现双抗联合治疗的获益主要集中在第一个月，其研究结果进一步证实了我国CHANCE研究的结果[25]。

有关氯吡格雷联合阿司匹林在轻型卒中作用时间进程的研究分析发现与单独使用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林在最初的2 w内对降低轻型卒中复发风险的益处大于增加出血的潜在风险[26]。同样最新的系统回顾和荟萃分析也表明轻型卒中后24 h内给予氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗，可将继发卒中的风险降低到约2%，几乎没有严重不良后果。在开始治疗后的10 d，或者不超过21 d内停用双抗治疗，可能会使其净效益最大化[27]。CHANCE研究亚组分析表明轻型卒中梗死模式可以有效地分层轻型卒中3个月内卒中复发的风险。急性多灶梗死的患者在不增加症状性出血风险的情况下，通过双重抗血小板治疗获得了最多的临床益处。然而，即使经过双重抗血小板治疗，急性多灶性梗死患者仍有与急性单灶性梗死患者一样高的卒中复发风险[28]。上述研究已证明联合两种抗血小板药物降低轻型卒中复发优于一种抗血小板药物，然而如果在不引起过度出血的前提下，使用3种药物联合强化治疗会不会更好。最新一项国际前瞻性、随机开放标签盲、终点平行组优势临床试验结果表明与常规使用双联抗血小板药物相比，二者在降低轻型卒中复发方面没有差异，但用3种抗血小板药物增加了症状性脑出血，并且具有统计学意义[29]。最新在韩国进行一项的研究，旨在使用韩国前瞻性、全国性、多中心的卒中登记数据库，比较氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗轻型卒中疗效，通过未调整、调整和倾向加权的分析，都表明阿司匹林联合氯吡格雷治疗可减少90 d内卒中复发、心肌梗死和血管死亡复合型事件。亚组分析结果显示对于有抗血小板治疗病史、年龄较大、非小血管病闭塞轻型卒中的患者益处可能会更大，然而对于伴有小血管闭塞的患者没有发现益处[30]。未来需要研究进一步确定阿司匹林联合氯吡格雷的安全性和有效性、进一步探讨患者对抗血小板药物的反应，以及反应与随后血管复发事件和出血并发症的风险之间的关系。

4 总结与展望

近年来研究发现有部分轻型脑卒中患者的结局并不理想,已有越来越多的医生尝试通过溶栓治疗、血管内治疗、药物抗栓治疗来减少这种情况的发生。关于轻型脑卒中需要哪种治疗方法,以及治疗方法是否会增加颅内出血的风险,目前还缺乏确切的循证医学证据。但是,对于发病3 h内的致残性轻型脑卒中积极行静脉溶栓治疗、对于伴有大血管狭窄及超静脉溶栓时间窗者积极行血管内治疗，以及对于非致残患者积极进行双抗治疗是有证据支持的。我们在对轻型卒中的患者的治疗做决策时，应考虑患者的风险和获益，以及患者的基础功能状况，权衡利弊，实行个体化治疗，从而减少轻型卒中的致残和复发，减少个人、家庭和社会负担。在此,我们期待将来会有更多大样本、多中心、随机对照试验，从而为轻型卒中患者治疗的临床实践提供更多的循证医学证据。