血清接触蛋白相关蛋白2抗体阳性的自身免疫性脑炎1例报告

林 富， 朱双根， 李归宿， 李明亮， 范 佳

自身免疫性脑炎(AE)成为近年备受关注的一类脑炎，我们报道1例血清接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体阳性的自身免疫性脑炎患者的临床资料及诊治经过，希望通过对该患者的诊治，加深对CASPR2抗体阳性的自身免疫性脑炎的认识，提高诊治水平。

1 临床资料

患者，女性，53岁，因“被发现意识模糊及左侧肢体活动减少6 h余”入院。入院前6 h被家人发现意识模糊，不认识楼层，不懂按电梯按钮，自言自语，对答不切题，不能理解他人讲话，同时表现出左侧肢体较右侧活动减少，伴尿失禁一次。入院后突发抽搐，双上肢屈曲，双下肢伸直，刺激无应答，呼吸急促，无呕吐及舌咬伤，予米达唑仑10 mg静推后缓解。既往体健。入院查体：体温36.5 ℃，心率114次/分，呼吸21次/分，血压190/97 mmHg，意识模糊，烦躁，言语欠清，查体欠合作，四肢可见自主活动，左侧肢体活动减少，病理反射阴性，脑膜刺激征阴性。急诊头部CT未见明显异常。D-二聚体1157 ng/ml，葡萄糖10.76 mmol/L。超敏C-反应蛋白(CRP) 1.1 mg/L。钾(K) 3.36 mmol/L。肝功：丙氨酸氨基转移酶(ALT) 72 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 37 U/L，白/球比值(A/G) 0.98，白蛋白(Alb) 34.5 g/L。血常规正常。心电图提示窦性心动过速。入院当天急查头部MRI+增强：DWI序列及T2见双侧颞叶及额叶内侧稍高信号，未见强化效应。入院后第一天患者出现高热,体温39 ℃，腰穿颅内压185 mmH2O，白细胞数27×106/L，脑脊液生化：蛋白质763 mg/L，葡萄糖6.0 mmol/L，氯118.8 mmol/L。一般细菌涂片、真菌涂片、结核分枝杆菌涂片、隐球菌涂片均阴性。考虑病毒性脑炎可能性大，给予更昔洛韦抗病毒治疗，入院第2天患者仍有高热，烦躁不安加剧，出现行为异常，大喊大叫，有幻觉，其他辅助检查结果相继回报：ToRCH4项IgM定量阴性，ToRCH4项IgG定量：风疹病毒IgG抗体阴性，巨细胞病毒IgG抗体43.3 U/ml，单纯疱疹病毒IgG抗体26.9 Index ，弓形体IgG抗体(Anti-TOXIgG)<3.00 IU/ml。抗双链DNA抗体IgG阴性。抗核抗体17项阴性，自身免疫性血管炎3项阴性。肿瘤标志物阴性。考虑不除外自身免疫性脑炎，给予甲强龙1000 mg冲击治疗。予奥氮平抗躁动及幻觉等精神症状，患者未再发抽搐。入院第3天复查头部MRI+MRA+MRV+增强：DWI序列见双侧颞叶外侧、额叶内侧高信号较前有所减低，双侧海马开始显示高信号，未见脑实质强化效应。予丙种球蛋白0.4 g/kg/d静点连续4 d，并物理降温、予丙戊酸钠片抗癫痫，入院第5天患者行为异常减轻，精神异常好转，可对答，无发热，对入院前情况完全不能回忆，但可回忆入院后自己的行为异常，诉难以入睡，反复做同一个梦，每晚都梦见自己在崇山峻岭中开车，伴记忆力明显减退，不能记起是否已进餐，不能回忆上一餐的食物，不能回忆刚才探望过自己的人，对远期记忆尚可，计算力轻度减退。送检血清及脑脊液自身免疫性脑炎抗体组套示：血清CASPR2阳性1∶10；脑脊液CASPR2阴性。血清及脑脊液抗LG1抗体、抗NMDAR抗体、抗GABA抗体均阴性。修正临床诊断为：自身免疫性脑炎(血清CASPR2阳性)。血培养阴性，痰培养阴性。妇科彩超未见异常，胸腺CT正常、甲状腺彩超未见异常、甲功7项未见异常。入院第16天复查头部MRI+MRA+MRV增强，弥散像病灶不明显。脑电图示：背景为9～11 Hz α节律，波幅10～40 μV，调节幅度较差，两侧半球基本对称，广泛出现大量中高幅慢波,继续予抗癫痫、安理申改善认知、营养神经治疗，1 m后随访，患者记忆力完全恢复，睡眠节律完全恢复。

2 讨 论

随着相关抗神经细胞抗体的发现，自身免疫性脑炎(AE)成为近年来研究火热的一类疾病，接触蛋白相关蛋白2抗体阳性(CASPR2)是抗神经细胞抗体的一种。CASPR2抗体阳性，可导致边缘性脑炎(LE)、周围神经病变、莫旺综合征(Movrn’ Syndrome)、Issac综合征[1]。其他较为常见的抗神经抗体还有抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体、抗AMAPR抗体等[2]。抗NMDAR抗体可见于抗NMDAR脑炎，抗LGI1抗体、抗GABABR抗体、抗AMAPR抗体也可导致自身免疫性脑炎。

有研究指出， CASPR2抗体阳性多见于胸腺瘤的副肿瘤性边缘性脑炎，对于该类型肿瘤，手术切除原发部分或可改善其症状，减少复发[3]。而本病例暂未发现胸腺瘤，入院第3天起激素联合丙种免疫球蛋白后癫痫未再发作，精神障碍逐渐缓解，记忆缓慢恢复，提示激素冲击联合丙种免疫球蛋白治疗对CASPR2抗体阳性的致病患者是有效的治疗手段[4]。在一些报道中指出，CASPR2抗体阳性可以导致反复癫痫发作，有部分学者认为这是一种面臂肌张力障碍，但多见于LGI1K抗体阳性的患者[5]，该患者在发病过程中仅抽搐一次，其表现为口面部表情异样发作，随后四肢挥摆样动作，继之四肢强直发作。

本患者恢复较快的症状依次为精神症状、心动过速、近事记忆障碍，改善最慢的为睡眠障碍。有相关文献指出，CASPR2抗体阳性的患者可出现莫旺综合征，其特点为：神经精神症状、神经性肌肉强直及肌肉颤搐、睡眠障碍、自主神经症状[4]。患者有心动过速、大汗、睡眠障碍、有精神障碍，鉴于患者并未出现典型莫旺综合征，可能与我们已早期应用甲强龙冲击并联合丙球治疗有关。莫旺综合征的睡眠障碍多为激越的睡眠障碍，如失眠，梦境中伴有肢体动作，或者自己不能鉴别是睡眠状态或是精神幻觉，该病例的睡眠障碍为夜间逼真梦境，多个晚上反复做一个梦，梦见在同一险峻的山路上开车，考虑为激越的睡眠障碍。这种疾病所致的睡眠障碍可伴有心律失常。有学者认为该睡眠障碍与CJD的家族致死性睡眠障碍相似。文献报道CASPR2抗体攻击蓝斑核与中缝核[6]，而CASPR2恰好分布在蓝斑核、中缝核、海马及白质神经近旁区[7]。遗憾的是此患者未能配合多导睡眠监测，无法进一步探讨该患者夜间真实睡眠的电生理改变。

由于CASPR2抗体可累及海马区，故该类脑炎患者近事记忆及注意力明显受损，从此患者入院MRI(见图1A～E)可显示受累的双侧颞叶及海马区。部分边缘性脑炎患者在MRI上为阴性表现[8]，韩国一项研究发现，5例CASPR2相关LE患者也仅有2例在T2上有异常表现，而Joubert 的研究中有T2阳性率达93.3%[4]。本患者初次MRI海马改变并不明显，但在第二次MRI的DWI序列及FLAIR序列显示了明显异常，经过丙球联合甲强龙冲击治疗后DWI序列基本恢复正常(见图1F)，提示该类型患者初期影像学可以正常，而且脑损害是可逆的，应注意动态观察磁共振改变，且单次扫描阴性不能除外脑实质受累。有学者指出，FDG-PET图像可早期识别边缘叶的代谢变化，帮助发现早期认知障碍相关的代谢改变[8,9]，由于患者拒绝行MoCA等量表测定，我们未能行客观的神经心理量表评估，未来可通过FDG-PET扫描进行评估患者的神经心理及认知改变严重程度。

部分研究指出，边缘性脑炎可见于畸胎瘤的女性患者，本患者行妇科彩超检查，未见占位，但未完善盆腔CT及腹部CT仍不能除外该患者有畸胎瘤。患者由于经济原因未能完善其他脑脊液副肿瘤相关抗体检测。有报道指出，该类型患者容易导致电解质紊乱[10]。我们这例患者未出现严重顽固性低钠及低钾等电解质紊乱情况。

通过本文报道，我们认为边缘性脑炎可以卒中样起病，本病例的特殊之处还有MRI的动态变化。提示CASPR2相关LE初期的患者磁共振可能为阴性表现，且脑损害是可逆的，需要注意动态观察影像学，核磁共振仍是首选检查。治疗上丙球联合甲强龙冲击治疗可能是有效的治疗方案。