阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效预测研究

涂淑嬛 吴昌平（通讯作者） 王纯

（1苏州大学附属第三医院肿瘤科 江苏 常州 213003）

（2江苏省人民医院溧阳分院肿瘤科 江苏 溧阳 213300）

小分子酪氨酸酶抑制剂阿帕替尼特异性靶向血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2），抑制肿瘤血管生成从而发挥抗肿瘤作用，已获批三线治疗晚期胃癌。本研究对接受阿帕替尼治疗的晚期胃癌患者进行回顾性分析，探讨阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床疗效，寻找潜在的疗效预测因子。

1.资料与方法

1.1 一般资料

本研究共收集于2014年10月至2017年10月期间在苏州大学附属第三医院接受阿帕替尼治疗的晚期胃癌患者87例 。所有患者均为Ⅳ期胃癌，存在可测量靶病灶，至少接受过一个周期（28天）的阿帕替尼治疗。

1.2 治疗方法

所有患者接受阿帕替尼单药或联合治疗至少1周期。药物剂量在治疗期间可根据患者耐受情况及不良反应进行调整。

1.3 疗效评估

服药1周期后观察疗效。根据RECIST1.1标准评估临床疗效。根据CTCAE v4.0.3标准评估用药后不良事件。研究终点为总生存期（overall survival time，OS）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。OS用以评估远期疗效，DCR用以评估近期疗效。

1.4 预测因子

应用SPSS20.0统计软件分析数据。采用Kaplan-Merier法计算中位OS。采用Log-rank检验及χ2检验分别比较单因素组间OS和DCR的差异。采用Cox多元回归模型及二元Logistic回归模型分析行多因素分析分别筛选OS和DCR的独立预后因子。P＜0.05具有统计学意义。

2.结果

2.1 临床疗效与安全性

随访截止至2017年12月31日，中位OS为5.00月（95%CI 1.00～18.70月），DCR为37.9%。最常出现的药物不良事件为手足综合征（56.3%）、纳差乏力（56.3%）、高血压（43.7%）、蛋白尿（32.2%）、肝功能异常（25.3%）、出血（12.6%）和腹泻（9.2%）。药物不良事件大多数可耐受或通过对症治疗缓解。

2.2 阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效预测研究

对患者的基线特征及治疗后出现的相关不良事件进行单因素分析。取胃癌常见预后因素及经组间分析存在统计学差异的单因素进一步行多因素分析。结果显示，治疗后出现高血压（HR 0.247，95%CI 0.108～0.567；P=0.001）、手足综合症（HR 0.399，95%CI 0.177～0.900；P=0.027）、腹泻（HR 0.135，95%CI 0.034～0.541；P=0.005）和蛋白尿（HR 0.306，95%CI 0.133～0.705；P=0.005）不良事件为OS的独立预后因子，预示着更长的生存获益。治疗后出现手足综合症（OR 0.061，95%CI 0.008～0.441；P=0.006）和蛋白尿（OR 0.131，95%CI 0.020～0.882；P=0.037）不良事件为DCR的独立预后因子，预示着更好的疾病控制率。

3.讨论

阿帕替尼特异性靶向血管生成通路中重要信号分子VEGFR-2，抑制肿瘤增殖、侵袭及转移。Ⅲ期临床试验[1]显示，阿帕替尼三线治疗晚期胃癌可显著提高中位OS及DCR（6.5 vs 4.7月，P=0.0156；42.05% vs 8.79%，P＜0.001）。在实际临床工作中，因晚期胃癌患者体质往往较差、个体间治疗需求不同，越线治疗常见，且治疗剂量往往低于临床试验剂量。在此背景下，本研究中OS仍能达到5.00月，DCR达到37.9%，显示了阿帕替尼良好的临床疗效。

Ⅲ期临床试验及本研究均显示阿帕替尼治疗晚期胃癌的DCR仅40%左右，可见并非所有患者都能从治疗中得到获益，同时考虑到晚期患者的生存质量及靶向药物较高的经济负担，本研究着重探讨了药物的疗效预测因子以期筛选治疗优势人群。血管生成是一个复杂的生理过程，肿瘤的异质性、不同的治疗方案也可能导致了生物标志物的差异。目前尚未发现明确的、可重现的血液或组织生物标志物能够预测抗血管生成药物的疗效。但几项针对贝伐珠单抗的研究[2-4]显示，高血压和蛋白尿可能预测其治疗转移性结直肠癌的疗效。Fan[5]等报道高血压是阿帕替尼治疗晚期乳腺癌无进展生存期和临床获益率的独立预后因子。Liu等[6]报道抗血管生成不良事件的早期存在可能是阿帕替尼治疗转移性胃癌的潜在疗效标志物。与上述研究结果相仿，本研究提示药物不良事件可能是阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效预测因子，预示着更长的总生存期和更好的疾病控制率。故笔者建议在阿帕替尼治疗过程中密切随访不良事件的发生情况，在不良事件能够有效控制的前提下尽量不要中断治疗。