快眼动睡眠行为障碍的影像学研究进展

付君言， 曾延玮， 于 欢， 张 军

快眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behaviour disorder，RBD)是一种发生在快眼动睡眠期(rapid eye movement sleep，REM)的异态睡眠，以骨骼肌失弛缓，伴噩梦以及不同程度的梦境演绎行为为特征，常引起自伤或伤及同床者。RBD根据病因可以分为特发性与继发性，继发性RBD也称症状性RBD，常继发于神经系统疾病(如神经退行性疾病、发作性睡病、脑干损伤)、服用药物(如抗抑郁药物、β受体阻滞剂)以及酒精戒断等[1，2]。近年来，大量研究表明特发性RBD(idiopathic RBD，iRBD)与许多神经变性疾病关系密切，一半以上的患者在诊断为iRBD后十年之内发展成α-突触核蛋白病[3，4]，包括帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、路易体痴呆(dementia with Lewy body，DLB)以及多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)。部分患者甚至表现出与α-突触核蛋白病临床前期相似的症状，包括便秘、嗅觉缺失、直立性低血压和轻度运动障碍等[5]，因此iRBD被认为可能是α-突触核蛋白病的早期阶段。

早期诊断iRBD并在iRBD患者中筛查出未来可能发展成α-突触核蛋白病的高危人群，是目前研究的热点。随着神经影像技术快速发展，结构核磁共振成像(MRI)能够早期发现脑部细微结构的损害，多模态MRI可提供包括结构及功能在内的多种信息，核素显像包括单光子发射断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)，能在活体状态下观察脑部血流灌注、功能状态、葡萄糖代谢以及多种神经递质和受体的变化。越来越多的研究通过各种先进的成像手段来探索RBD相关的发病机制以及RBD与神经变性疾病之间的联系，并试图获得能够预测iRBD发展为α-突触核蛋白病的可靠影像标志物。神经影像技术对于推动RBD的研究具有重要作用，现就近年来RBD相关的影像学技术研究进展综述如下。

1 MRI

1.1 基于体素的形态学测量和弥散张量成像 常规MRI技术在RBD的研究中常无阳性发现，最近的研究利用基于体素的形态学测量(voxel based morphometry，VBM)和弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术在iRBD和伴RBD的PD患者(PD-RBD)中发现了广泛但无特异性的灰白质改变[6，7]。Rahayel等[8]发现iRBD患者的额叶、前扣带回和尾状核灰质体积减少，这些运动皮质-皮质下环路异常与患者运动障碍相联系。Pyatigorskaya等[9]观察到iRBD患者黑质的各向异性分数降低，诊断准确度达77%。RBD在PD患者中发病的病理基础也逐渐被揭示，有研究表明PD-RBD患者相比不伴RBD的PD患者，丘脑体积缩小[10]，另一研究则发现后扣带回和海马体积缩小，部分新皮质的体积增加而未显示脑干的变化[11]。一项采用形变基础上的形态测量学(deformation-based morphometry，DBM)方法的研究发现，PD-RBD患者脑桥中脑被盖体积减小，改变的脑干区有胆碱能、γ-氨基丁酸(GABA)能和谷氨酸能神经元分布，推测这些参与运动抑制的神经元退变从而导致REM期间肌肉的失弛缓[12]。此外，许多VBM和DTI研究对RBD并无阳性发现[11，13]，以上结果不一，可能与RBD症状持续时间、疾病亚型及患者异质性等因素有关，白质损伤、皮质和额叶萎缩在老年人中常见，因此结构MRI对于RBD的研究缺乏特异性。

1.2 静息态功能核磁共振 研究表明，PD典型的运动症状通常在50%～70%的多巴胺能神经元丧失后才出现，而静息态功能核磁共振(resting state functional MRI，rs-fMRI)在症状出现前几年便可观察到功能脑网络代偿性或反应性变化。iRBD和PD患者在rs-fMRI图像上表现出程度相当的基底神经节网络功能下降，该网络诊断iRBD的敏感性和特异性分别为96.2%和78.3%，同时，还检测到基底神经节外的连通性降低，包括扣带回、扣带旁回和额中回，基底神经节和这些额叶区域之间的连接异常可能与执行功能受损有关[13]。有研究发现PD-RBD患者脑桥核与前扣带回之间的功能连通性降低，该唤醒网络异常可能是患者白天嗜睡的原因[14]。RBD的病理生理还涉及大脑皮质的改变，Li等[15]发现PD-RBD患者自初级运动皮质至前运动皮质的低频波动幅度降低。已知iRBD患者易出现认知功能受损，然而，至今没有研究利用任务态fMRI检查iRBD患者是否存在认知任务实施中脑活动的异常，以及伴认知障碍的iRBD与神经变性疾病转化之间的关系。

1.3 磁敏感加权成像 铁在脑神经元中过量聚集可能是预测神经退行性病变的标志。最先用于活体铁检测的MR序列是T2*成像技术，虽然在PD中发现了R2*异常[16]，但尚未在iRBD相关的T2*成像上发现阳性结果[9，17]。多个磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)研究发现了iRBD患者黑质背外侧高信号(dorsolateral nigral hyperintensity，DNH)的缺失，Marzi等[18]表明至少2/3的iRBD患者存在DNH缺失，接近PD中缺失的概率。Frosini等[19]的研究中，7T SWI对异常黑质信号的检出和SPECT结果呈现出良好的一致性，但敏感性较低(60%)。最近一项研究随访11例伴DNH缺失的iRBD患者18 m后，发现5例出现PD或痴呆症状。尽管DNH缺失的iRBD患者转变为α-突触核蛋白病的风险增高，但差异无统计学意义，随访时间短可能是导致低转变率的原因[20]。提高图像空间分辨率，并对黑质信号进行定量分析(如采用定量磁敏感图)是未来研究的方向。

1.4 神经黑色素敏感成像 神经黑色素敏感成像(neuromelanin-sensitive MRI，NM-MRI)主要用于富含黑色素的黑质和蓝斑的显像。早期的研究发现PD-RBD患者的蓝斑/蓝斑下复合体NM-MRI信号较单纯PD患者显著下降，提示蓝斑损伤与RBD的病理生理相关[21]。进一步研究发现，iRBD 患者的蓝斑/蓝斑下复合体信号也下降，且这种信号丢失程度与RBD症状严重程度、REM睡眠期间的肌肉失弛缓程度呈正比。利用复合体信号诊断iRBD的敏感度为82.5%，特异性为 81%[5]。iRBD患者黑质的NM-MRI信号强度也降低，诊断准确度为86%[9]。未来将影像结果与蓝斑特异的功能性标志物例如乙酰胆碱或谷氨酸相结合，可以进一步提高特异性[5]。

2 核素显像

2.1 SPECT 突触前膜多巴胺能成像近年来研究广泛。Rolinski等[13]发现iRBD组壳核中123I-FP的平均摄取值下降，比正常对照组低13.2%，比PD组高30.8%，提示病变是持续发展的。一项纳入87例iRBD患者的纵向研究表明，58.6%的iRBD存在基线多巴胺转运蛋白(dopamine transporter，DAT)水平减低，DAT-SPECT异常的iRBD患者发生突触核蛋白病的风险高于成像正常患者(3 y时为20% vs 6%，5 y时为33% vs 18%)，壳核FP-CIT摄取减少超过25%可作为患者短期内发展成α-突触核蛋白病的预测指标。在5 y的随访中，DAT-SPECT用于预测α-突触核蛋白病具有75%的敏感性，51%的特异性[22]。123I-FP SPECT成像亦可以评估5-HT能系统的完整性，研究发现iRBD患者中缝背核的5-HT能123I-FP信号降低，且与患者情感淡漠的临床表现呈负相关，提示中缝背核退化的iRBD患者可能易于发展成以情感淡漠表现为主的PD亚型[23]。

99mTc-ECD SPECT脑灌注成像示RBD患者灌注增加区主要集中于海马、脑桥及壳核，而灌注减低区包括额叶、颞顶叶和枕叶等区域[24，25]。Mayer等[26]在RBD发作期成像显示，RBD患者运动前区、纵裂、导水管周围区、脑桥以及小脑前叶激活，但激活区不包括基底节，这与清醒期的结果不一致，有待大样本研究以及纳入健康者对比进一步证实。Vendette等[27]的研究中，伴轻度认知功能障碍的RBD患者与不伴认知障碍的患者相比，枕叶、颞叶、顶叶和海马灌注减低，壳核和中央旁回灌注增加，与PD痴呆和DLB灌注表现一致。一项随访3 y的研究表明，转化为PD/DLB的iRBD患者相比无转化的患者基线期海马血流灌注增加，并且海马的过度灌注与运动、色觉评分低下相关[28]。另一项联合脑灌注SPECT与葡萄糖代谢PET成像的研究显示，iRBD中帕金森病相关模式( Parkinson’s disease-related pattern，PDRP)表达增加，以脑桥尾侧最明显，脑桥病变与未来转变为PD/DLB的概率呈正比，而发展成MSA的iRBD患者更年轻，PDRP网络活动常低于正常水平，基于PDRP表达水平和受试者年龄来预测最终的表型转换可达到较高的准确性[29]。

有关心脏交感神经显像的研究较少，但均提示RBD的发生与心交感神经去神经支配密切相关。在123I-MIBG SPECT成像上，伴发RBD的迟发性精神疾病组心脏摄取值显著低于单纯精神疾病组，摄取值与RBD的危险因素REM期肌肉失弛缓程度成比例，但两组患者在DAT成像上差异无特异性[30]，支持交感神经变性可能发生在多巴胺能神经变性之前的假设。此外，在PD-RBD组也出现相比单纯PD组心肌123I-MIBG摄取更低的结果[31]。

2.2 PET18F-FDG PET代谢显像可有效反映神经变性过程中早期代谢的异常。iRBD患者脑中存在广泛代谢改变区[32，33]，称RBD相关模式(RBD-related pattern，RBDRP)，与脑血流异常灌注区的分布较为一致，且与PDRP存在部分重叠。与健康人群相比，iRBD和PD患者RBDRP表达增加，但随着疾病进展表达逐渐下降。同时，iRBD患者也存在PDRP活动增加，但低于PD和DLB患者[33，34]，推测在iRBD 向 PD 进展过程中，RBDRP表达降低而PDRP表达升高，通过评估RBDRP和PDRP的表达可监测疾病进程。Chiba等[35]发现伴初级视皮质(primary visual cortex，PVC)代谢异常的DLB患者RBD的发病年龄往往更早，而其他临床特征无差异，提示RBD发病与PVC代谢改变密切相关。一项对11例iRBD患者进行的平均46.7 m的随访研究显示[36]，发展为DLB的iRBD患者出现特异性枕叶代谢减低，尤其是PVC代谢，而发展为PD的患者内侧前额叶和前扣带回代谢减低。Iaccarino等[37]也报道了枕叶代谢减低是DLB的典型代谢模式，DLB-RBD相比单纯DLB患者在额叶、楔前叶、顶上小叶、罗兰迪克岛盖以及杏仁核中代谢下降更严重。由此可见，不同的代谢模式可能发展为不同神经变性疾病。枕叶，尤其PVC代谢与RBD、DLB的发病密不可分，但具体的因果关系还有待讨论。

PET多巴胺成像与SPECT成像结果相似，表明iRBD 患者纹状体多巴胺水平降低，以壳核中减少最明显[38，39]，Stokholm等[40]发现了纹状体以外丘脑的单胺能功能障碍，这可能反映了来自蓝斑和中缝背核的投射神经元末端功能障碍。此研究还利用11C-PK 11195 PET成像揭示了颅内神经炎症情况，发现枕叶小胶质细胞明显激活，提示早期Lewy型突触核蛋白病病理改变，患者后期发生认知功能障碍风险增加。Stokholm等[38]检测到黑质小胶质细胞激活增加，且激活信号明显高于纹状体。虽然在α-突触蛋白病中发现了广泛的小胶质激活形式的神经炎症，但神经炎症增加是否为神经变性疾病进展标志以及小胶质细胞成像与RBD的相关性还需临床进一步探索。

多模态影像可更全面地揭示病理生理学，Knudsen等[41]联合11C-多奈哌齐PET和CT成像，123I-MIBG闪烁扫描，NM-MRI，11C-MeNER PET和18F-DOPA PET成像来评估iRBD患者交感神经、副交感神经、去甲肾上腺素和多巴胺能神经元功能状态，与对照组相比，iRBD患者结肠11C-多奈哌齐摄取、心脏/纵隔123I-MIBG摄取比值、蓝斑/脑桥NM-MRI信号比值和壳核18F-DOPA摄取均下降，即iRBD患者在外周自主神经系统和蓝斑核中表现出明显的病理改变，这与PD的病理特征相似，但大多数iRBD患者多巴胺能储存能力尚正常。该发现支持α-突触核蛋白病的细胞间传递和外周-中枢扩散假说。

3 总 结

神经影像学研究表明，RBD涉及广泛的脑神经核团和神经网络的改变，包括肌肉失弛缓系统、情绪调节系统、睡眠-觉醒周期调节系统等，单一脑区的病变可能不足以造成RBD的发生，因此患者临床表现多样，各种成像方法结果相异。联合影像可提高特异性和灵敏度，另外需结合临床和病理一起揭示脑结构功能改变及RBD的发病机制，如利用PET葡萄糖代谢与乙酰胆碱受体等认知相关的分子代谢共同评估RBD患者认知障碍。目前的研究多为横断面研究，需要更多的纵向研究以验证具有阳性结果的RBD是否最终发展成神经变性疾病，以及成像结果与转变亚型之间的特征关系。影像学在RBD的研究中起着重要提示作用，用多模态方法将iRBD患者进行风险分层，筛选出宜接受神经保护试验的人群，对于RBD的治疗以及α-突触蛋白病的预防具有重要意义。