肌萎缩侧索硬化的研究进展

李 响综述，侯丽淳审校

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)属于严重致死性神经系统变性疾病，目前还未有明确的发病机制，主要是由于运动神经病变导致，ALS在该类疾病中发病最为严重且发病率最高。

1 临床表现

ALS大多数为获得性，少数为家族性。起病隐匿，发病年龄多在30～60岁之间。男性多于女性，5%的患者以躯干肌或呼吸肌无力起病[1]。发病初期多表现为一侧或两侧手指灵活度下降、无力，慢慢手部小肌肉开始出现萎缩，蚓状肌、大小鱼际肌及骨间肌萎缩程度较重，从手部肌肉开始蔓延至前臂、上臂及肩胛带肌群。上、下运动神经元受累所表现的症状存在一定的差异，前者病理征阳性，出现腱反射亢进、活跃和肌张力增高现象，后者表现为腱反射消失、减弱和肌张力降低、肌肉束颤、肌肉萎缩等。在临床表现上，ALS在个体特征上存在较大的差异，主要体现在全身或者局部肌肉萎缩、活动障碍、构音障碍、饮食呛咳、肌束颤动、易疲劳、呼吸困难、流涎、尿便障碍、肢体无力等[2]。有学者提出，ALS患者在患病过程中可能会存在持续性疼痛，这个概率为15%～85%[3]。存在轻-中度认知功能障碍和可合并额颞叶痴呆的概率，分别为50%、15%[4]。CUI等[5]在研究过程中以106例ALS患者作为研究对象，对患者的认知情况进行研究分析，结果表明存在认知功能障碍和合并有额颞叶痴呆的患者分别占比21.8%、5%，患者由于存在认知功能障碍导致其生活受到诸多不利影响，生存期被缩短。所以，ALS患者需要尽早判断其认知功能情况。ALS患者主观上可能会存在温度觉减退、麻木感、刺痛感等异常感觉[6,7]。除了常见的临床表现外，ALS患者还可能存在锥体外系异常，如肌肉僵直、动作迟缓等，少见的还有共济失调等[8]。

2 治 疗

2.1 利鲁唑(Riluzole)的药理机制为对电压门控钠离子通道的非激活状态进行控制、降低兴奋性氨基酸-谷氨酸的水平，进而降低运动神经元的持续受损，这一目的可通过干扰谷氨酸的突触前释放、摄取和突触后作用实现。1995年利鲁唑在美国FDA(U.S.Food and Drug Administration,FDA)首次获批，成为用于治疗ALS患者的第一种药物，患者通过药物治疗其生存期可延长2～3 m，对延髓起病患者的治疗效果更为突出，但是受损的运动神经元并不会因此得到修复[9]。樊东升[10]等对临床中采用利鲁唑的治疗效果进行分析，得出结论为服用利鲁唑效果较为明显的为老年患者、ALSFRS功能评分高的患者、BMI偏大患者。利鲁唑短期服用效果不明显，长期服用对预后有显著改善，长期服用指的是诊断后药物服用时间超过6个月，服用剂量超过1680 mg。

2.2 依达拉奉ALS的可能致病因素之一为氧化应激，所以可避免运动神经元受氧化应激的影响来控制病情，通过药物清除自由基实现这一目的。2017年，美国FDA批准用于ALS治疗的第2种药物为依达拉奉，其主要作用是清除自由基。但是依达拉奉最先被日本用于临床治疗ALS中[11]。日本学者于2015年展开ALS患者研究实验，选取137例ALS患者进行随机双盲实验，实验周期为14 d，共持续24 w。研究结果表明ALS患者通过依达拉奉治疗可提高其生存率及延缓病情进程。静脉滴注液配置为30 mg依达拉奉和100 g溶剂，每日滴注两次，单次滴注时间持续30 min。第一个治疗周期为先进行持续14 d的滴注治疗，然后停止滴注14 d；后续的治疗周期为持续治疗14 d，其中有4 d不滴注，再停药14 d。ALS患者通过这种治疗方法,其身体功能丧失速度可得到延缓，延缓程度达33%。依达拉奉治疗效果回顾性研究中得出，与基线水平相比，ALSFRS-R评分更低，长期用药6个月和12个月后，患者的血清肌酐水平有变好趋势，同时患者存活率得到大幅度提升[12]。依达拉奉适用于病程不超过2 y、病情较轻、FVC超过80%预计值的患者。为了提高患者的治疗便利性，现阶段已研发出30 mg舌下含服片剂，但是其生物利用度目前还未明确[13]。依达拉奉在临床治疗上可能会存在皮疹、皮肤瘀青、步履不稳等不良现象，但是其具有较好的耐药性。

2.3 ALS-内皮疗法(ALS-Endotherapia，GEMALS)是临床治疗增殖性疾病、自身免疫、神经退行性疾病等慢性疾病的治疗新方法，主要构成成分为脂肪酸、多聚赖氨酸、氨基酸及维生素等。Geffard等对该疗法的临床效果进行探究，以31例ALS患者为研究对象：疾病进程得到延缓的患者占比为83.37%，治疗后评估的寿命比预期估计时间延长38个月；患者运动功能得到提升，主要体现在呼吸、流涎、言语、行走等[14]。具体的治疗效果还需进行更为全面与深入的临床实验得出。

2.4 治疗ALS药物领域的其他进展

2.4.1 安定类药物治疗ALS患者的药理机制为对神经肌肉接头信号进行传递，进而达到治疗目的，同时其还能对交感神经过度兴奋所导致的心动过速、高血压危象等致死性状况进行控制。Yokoi等[15]提出在ALS治疗过程中，安定类药物想要达到治疗效果，静脉注射剂量不得少于3 mg，这样才可以对交感神经过度兴奋进行调控，减低儿茶酚胺水平，达到最好的治疗效果。

2.4.2 瑞替加滨(Retigabine)在临床上常作为成人癫痫发作治疗的辅助性药物，本身为神经元钾离子通道开放剂，可降低神经元兴奋程度，强化神经元细胞中γ-氨基丁酸所诱导的电流。对神经元兴奋程度的降低水平进行对比，瑞替加滨的时间常数为9.2%，不应期为2 ms，显著低于利鲁唑组和安慰剂组，这说明瑞替加滨对异常变量具有反向调控作用，可以此为方向深入的探究其对ALS患者生存率及病程延缓程度的影响[16]。

2.5 PDI蛋白家族 有研究表明，部分ALS的发病与超氧化物歧化酶(superoxide dismutase 1,SOD1)基因突变相关，神经元细胞中的内质网应激和细胞凋亡可用来表达SOD1突变体，而蛋白质二硫化物异构酶(protein disulphide isomerase,PDI) A1可保护其不受损害。PDI家族成员内质网蛋白57(endoplasmic reticulumprotein 57，ERp57)可作用于原代皮质神经元中SOD1突变包涵体和细胞凋亡中，起到抑制作用，同时细胞凋亡、包涵体形成、泛素蛋白酶体系统功能障碍、内质网应激也会因引起过表达而受到抑制。ERp57表达对SOD1突变包涵体形成、毒性、内质网应激具有促进作用[17]。

2.6 干细胞治疗 现阶段，临床对ALS及相关神经变性疾病以干细胞作为切入点的研究取得了诸多成果。通过移植干细胞的方式可保护神经元不继续受到损害，并不是代替死亡细胞来起到治疗作用，而是其所分泌的细胞因子具有保护作用。在干细胞的研究中，以其来源差异性作为研究切入点，现阶段已完成3期临床试验。干细胞主要来源于ALS患者自身，通过骨髓穿刺或自体脂肪上获取，采用特殊的培养方式获得更多干细胞，采取蛛网膜鞘或脊髓鞘内注射的方式将干细胞转移到体内，安全性较高，同时排斥反应较小或无排斥反应[18]。在医学领域关于神经干细胞应用于ALS患者的治疗，还存在诸多待解决的问题，需要进行更深入与全面的研究，所以还未在临床治疗上进行广泛应用。

2.7 呼吸支持 流行病学研究结果表明，呼吸衰竭是导致ALS患者死亡的主要原因，占比达80%，肺内感染及呼吸肌麻痹是呼吸衰竭的关键原因。所以可通过改善ALS患者呼吸情况来提高患者的生存率、延迟肺功能衰退速度、提高运动耐性及改善认知功能等。无创通气(noninvasive ventilation，NIV)在临床治疗ALS患者时，是改善其呼吸功能的重要措施，具有易操作、易控制等特点，能够改善患者生活质量及提高其生存期。目前在临床应用过程中还未对这一治疗手段进行统一的标准制定，Vitacca等[19]通过回顾性研究了解患者的治疗情况，早期NIV治疗和标准治疗的患者分别有65例、129例，FVC均不小于80%，研究结果表明，早期NIV干预治疗的3 y死亡率为35%，标准治疗为52.7%，去除气管切开及其它因素的影响后，得出非延髓发病患者进行NIV治疗的时间越早，其生存时间就会越长。但是，支气管肺炎可能会因为长期使用NIV而提前发病。现阶段NIV对延髓发病患者的治疗效果还未得出确切结论。

2.8 营养管理 营养不良及体重减轻是ALS患者生存的独立预后因素，营养不良会提高ALS患病率，对患者生存时间没有影响。患者进行肠内营养支持的判断标准为存在呛咳风险、吞咽功能存在严重障碍、脱水、体重减轻，为保证患者的日常生活质量，可采用经皮放射胃造瘘术(percutaneous radiologic gastrostomy，PRG)、经皮内镜下胃造瘘术(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)以及放射引导下胃造口术(radiation guided gastrostomy，RIG )。PEG是目前神经变性疾病标准的肠内营养途径。Strijbos等[20]认为患者在诸多情况下都可进行PEG，不会出现呼吸系统并发症及感染等其他并发症，手术可在患者清醒状态下进行。

2.9 康复训练与心理干预 诸多研究已表明ALS患者存在抑郁、焦虑等负面情绪，如何进行有效的心理干预还未有明确的结论。患者的全身功能会因病情的不断加剧而衰退甚至丧失，采取合理的康复训练可改善ALS患者的肢体功能，但运动量的不适有加速患者病情恶化的风险，但是这方面的研究较少。所以，临床对ALS患者的治疗可基于康复训练和心理干预进行更深入的探究。

3 小 结

ALS对人类的生命健康及生活质量构成较大的威胁，对社会及家庭都会带来诸多不利影响。由于ALS的发病机制复杂，目前一些药物和治疗方法的疗效有限，所以在治疗过程中应针对各种可能的发病机制进行联合治疗。现阶段，ALS治疗的研究取得诸多进展，但是在临床上应用有限，还需进行更深入的研究。