川崎病病因及发病机制的研究进展

周倩沁 吴军华 邱海燕

川崎病（kawasaki disease，KD）又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是以全身弥漫性血管炎为主要病理改变的自身免疫性疾病，以中小血管炎最为常见，好发于5岁以下婴幼儿。KD典型的临床表现为持续发热时间≥5d、口唇及口腔黏膜改变、多形性皮疹、颈部非化脓性淋巴结肿大、双眼球结膜充血、肢端改变（急性期潮红硬肿，恢复期脱皮）等[1]。在急性期，约25%未经治疗的儿童、5%接受大剂量免疫球蛋白静脉注射（intravenous immunoglobulin，IVIG）的儿童可能发生冠状动脉损害（coronary artery lesion，CAL），严重者可并发冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm，CAA）[2]。流行病学调查显示，KD发病率呈逐年上升趋势，已成为儿童获得性心脏病的主要原因[3]。目前关于KD发病原因尚未明确，本文就KD的病因、发病机制及病理变化等新进展作一综述。

1 病因

KD是一种多因素引起的复杂疾病，其病因涉及感染因素、环境因素、免疫学因素、遗传因素等。

1.1 感染因素 KD的临床表现与感染性疾病相似，感染是其主要诱发原因之一。目前已有研究从KD患儿中分离出多种病原体，最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和非典型病原体[4]；与KD有关的病毒有腺病毒、EB病毒、副流感病毒及逆转录病毒等[5]。

在一项回顾性调查中，对86%的KD患儿进行呼吸道病毒PCR检测，结果显示41.9%的患儿呈病毒阳性，最常见的病毒是鼻病毒/肠道病毒（28.1%），提示KD患儿存在呼吸道病毒感染史[6]。Rowley等[7]在KD晚期死亡患者的肺组织纤毛支气管上皮细胞中发现一种病毒样颗粒，通过免疫荧光法检测其超微结构，推测该病毒可能是一种通过呼吸道进入的新型RNA病毒。此外，华盛顿州的一项研究表明，母亲年龄较大、母亲感染B族链球菌以及婴幼儿早期因细菌性疾病住院等会增加儿童罹患KD的风险[8]；但该结果未被进一步证实。上述研究均提示，KD的病因与感染因素有关，但病原体无明显特异性，仍需更多大样本、随机对照研究来证实。

1.2 环境因素 早期研究认为，加湿器、地毯清洗剂的使用以及饮用水源等与KD发病有关[8]，提示环境因素与KD之间存在潜在关联。国外学者提出，KD的发病与对流层风模式有关，认为特定的风模式能使某种物质被易感儿童吸入，从而触发KD的免疫学级联反应，使易感儿童罹患KD[9]。有学者在圣地亚哥设点观察对流层风模式的季节变化，同时观察KD发病率的实时变化，证实KD发病率与风模式变化有关，当拉尼娜现象消散或厄尔尼诺现象上升时，KD发病率明显降低[10]。加拿大学者通过对当地大气生物颗粒计数的季节性变化和风模式进行研究，发现西风会导致大气中真菌颗粒增加，使得本地区KD发病率升高；同时表明KD的季节性变化与花粉数量有关，即大气中存在何种花粉类型，都会暂时降低KD发生的风险[11]。我国学者研究发现，在PM2.5高浓度和长时间暴露下，KD患儿血管内皮炎性损伤明显加重，会引起细胞外基质合成增加、血管壁重塑、冠状动脉狭窄等，最终导致缺血性心肌病及心肌梗死[12]。

1.3 免疫学因素 免疫系统的高度活化是KD的特征性表现，T细胞介导的免疫应答以及细胞因子的级联放大反应是血管炎发生的基础。目前引起KD异常免疫活化的学说主要集中于细菌超抗原学说、普通抗原学说。细菌超抗原学说认为，超抗原是一组有别于普通抗原、具有强大的T淋巴细胞激活能力的病毒或细菌产物，在与淋巴细胞和抗原提呈细胞结合后，使靶细胞产生非特异性、不对称的免疫反应；同时提出超抗原作用是KD发病过程的一个共同属性。普通抗原学说认为KD的感染，最可能途径是感染源通过呼吸道或消化道黏膜进入体内；在KD急性期，CAA管壁上CD8+水平明显高于CD4+水平，这说明KD也可能是由普通抗原引起的[13]。

此外，通过急性期KD患儿DNA微阵列的基因表达研究证实，在KD血样中，嗜中性粒细胞和急性炎症相关转录物的相对丰度增加，NK细胞和CD81淋巴细胞相关转录物的相对丰度减少[14]。而KD炎症后期阶段涉及浆细胞（特别是产生IgA者）或巨噬细胞，是KD特有的模式。在KD发热后的第1周，可在循环系统中发现促炎细胞和调节性T细胞；予IVIG治疗后，调节性T细胞群的扩增、体温降至正常、临床症状的改善、疾病的自限性以及低的复发率等进一步证实KD发病与T细胞出现有关[15]。

1.4 遗传学因素 近年来，KD发病与患者遗传易感性的关系成为研究热点。亚洲人群KD发病率明显较高，美国华裔次之，白种人群KD发病率较低。在日本，KD有家族聚集特点，父母有KD病史，其子女患KD的风险明显增高；KD患者的兄弟姐妹患病风险也较一般人群高10倍[16]。

随着基因组广泛关联的研究，学者们发现了大量KD易感性潜在基因位点，包括ITPKC、BLK、BTNL2、TGF-β、FCGR2A、CASP3、HLA 和 CD40 等[17-18]。ITPKC是19q13染色体区域上最可能与KD易感性相关的候选基因，可增加KD的易感性、CAL以及IVIG耐药的风险[19]。FCGR2A也被全基因组关联研究确定为易感位点，FCGR2A低甲基化会导致对KD和IVIG抗性的易感性[20]。BLK编码B淋巴细胞酪氨酸激酶，属于Src家族酪氨酸激酶，主要存在于B淋巴细胞，并参与B淋巴细胞受体的信号传导。KD急性期携带rs2736340 T等位基因的患者外周血BLK水平会降低，而BLK低表达可能改变B淋巴细胞功能并诱发KD。有研究对KD患儿与健康儿童BTNL2基因（rs1555115 G/G、rs2395158 A/G）多态性位点的基因型及等位基因频率进行检测，结果发现KD患儿BTNL2 rs1555115 G/G基因型频率较健康儿童明显升高，而KD合并CAL组患儿BTNL2 rs2395158G等位基因频率明显高于KD不合并CAL组，提示该基因位点是儿童KD的易感基因[21]；但仍需要扩大样本进行深入研究明确。Peng等[22]发现金属蛋白酶17（ADAM17）可以通过差异调节TGF-β信号传导途径来改变血管病变，从而影响KD患儿发生CAL的易感性。

2 发病机制

学者普遍认为，KD发病可能是一个由病原菌侵入易感儿童体内，激活多种免疫细胞，从而引发体内免疫系统异常活化和炎症因子级联放大效应的过程[23]。急性期的炎症反应是KD的主要特点，而全身性炎症反应可导致临床表现和实验室特征，局部血管炎症可导致血管内皮损伤和重塑。

通过对KD发病机制的研究，发现多种细胞因子表达水平异常或细胞因子之间的平衡紊乱，特别是TNF-α、IL、IFN-γ等促炎性细胞因子过度表达，在KD血管炎性损伤中具有重要作用。

最初，发生免疫活化的炎性细胞（特别是单核细胞、巨噬细胞、T细胞的异常激活）、合成与分泌激活免疫细胞互相作用的各种炎性细胞因子和趋化因子、KD晚期的血小板等均会黏附到中小型弹性动脉的血管内皮细胞，从而刺激血管内皮细胞表达表皮黏附分子（如ICAM-1、选择蛋白等），使炎性细胞穿透血管壁，而表皮黏附分子的表达又会进一步吸引细胞因子及炎性细胞并增加血管通透性，随后破坏细胞外基质，导致血管扩张、脆性增加以及后期平滑肌增殖，从而影响患儿动脉血管壁的重构过程[24]。

Takahashi等[25]建立KD小鼠模型进行实验，结果显示NF-κB可激活细胞因子，包括pro-IL-1β、IL-23、IL-12等，这些细胞因子又会刺激Th17细胞的分化，通过Th17细胞使中性粒细胞、巨噬细胞被募集到炎症部位，刺激各种促炎细胞因子及趋化因子产生，进一步刺激内皮细胞和血管平滑肌细胞的活化，而炎性细胞黏附于活化的内皮并在血管壁内迁移，导致血管炎进一步发展。但是，上述发病机制仍需进一步研究证实。

3 病理变化

尽管KD最易累及冠状动脉；但在急性期，几乎所有器官和组织中都存在炎症性病变，具体表现在呼吸系统（间质性肺炎）、消化系统（麻痹性肠梗阻、胆囊炎、肝功能障碍、胰腺炎、腹泻、呕吐）、神经系统（无菌性脑膜炎、癫痫发作）、心血管系统（心肌炎、心包炎）、泌尿系统（肾炎、肾病综合征、肾小管功能受损）、造血系统（贫血、淋巴结炎）等[26-28]。近年来，通过对KD病死患儿组织病理学活检等研究，提示CAL存在3个相关血管病变过程，即急性自限性坏死性动脉炎（NA）、亚急性/慢性血管炎（SA/C）、管腔成纤维细胞增殖（LMP）。

3.1 NA NA是一个自我限制的过程。KD的冠状动脉炎开始于血管外膜和内膜，会出现少量巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞的浸润，此时中膜内没有炎性细胞的浸润。在疾病的第10天，随着内部弹性膜的断裂和巨噬细胞的破坏，中性粒细胞和淋巴细胞从内膜向外膜渗入，导致冠状动脉各层的炎症，并在动脉周围逐渐蔓延，使动脉弹性内膜、平滑肌细胞和动脉的其他结构成分受到损害，冠状动脉开始扩张。当动脉损伤严重时，动脉瘤可能在疾病的第12天左右形成。此外，动脉炎在疾病第6天开始，并在接下来的几天内发展为全身炎症性改变。因此，有学者建议KD的治疗应在疾病的第10天完成[29]。此外，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）在血管内部和外部弹性肌层起破坏作用，有助于CAA形成。因此，有研究提出使用NE抑制剂来替代IVIG，但目前尚无相关随机临床试验数据[30]。

3.2 SA/C SA/C可持续数月至数年，与第3个过程LMP密切相关，主要表现为淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞的非同步浸润。此外，CD8+细胞毒性T淋巴细胞被证实存在于血管中，这表明抗T细胞疗法，如钙调磷酸酶抑制剂环孢素和他克莫司，可能是有效的[31]。

3.3 LMP LMP是平滑肌细胞衍生成肌纤维细胞的过程，可持续数月至数年，是KD动脉炎的关键组成部分。在冠状动脉异常的KD患者中可引起进行性动脉狭窄和内膜增生，并因此导致心肌缺血[32]。国外学者利用光学相干断层扫描仪探查发生KD数年后的CAL患儿冠状动脉血管壁结构的变化，结果发现最常见的血管壁变化是内膜增生，其次是纤维化、巨噬细胞积聚和钙化，且这些结构性变化不仅见于动脉瘤部位，而且出现在血管造影正常的冠状动脉段，提示KD的CAL是一个长期的变化过程[33]。

4 小结

KD是累及多系统、多脏器的血管炎症性疾病，如得不到及时治疗，可引起心血管并发症，当并发CAL时，患儿致残率和病死率明显增高。尽管经过了40年的研究，但KD的病因仍然未阐明；而进一步明确其病因、发病机制及病理变化，有助于KD疫苗的开发，为KD及其并发症的预防和治疗提供更多的新思路，例如产前诊断及基因治疗等，有助于对患儿进行科学、合理的个体化用药，减少KD并发CAL的情况。