脓毒症相关性脑病的研究进展

张梦芹 杨洋 蒋永泼 林荣海 朱佳佳

脓毒症是危重症患者中的常见病，发病率和病死率高，需引起临床医师高度关注[1]。脓毒症相关性脑病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是一种多因素影响的综合征，由全身系统性炎症引起的弥散性脑功能障碍，但缺乏临床或实验室证据可证明的中枢神经系统的感染。临床上SAE通常表现为睡眠觉醒周期障碍、意识障碍、轻度认知功能障碍、明显的谵妄以及昏迷[2]。有研究指出脓毒症是引起ICU重症患者发生中枢神经系统改变的常见原因，但由于SAE早期临床表现不易被发现、监护室评估患者意识和认知障碍存在一定困难、镇静剂的应用以及患者本身出现的低血压、代谢紊乱等问题导致文献所报道的SAE发病率不同[3-4]，实际SAE发病率可能比文献所报道的数据更高。目前有研究报道SAE发病率高达42%，28d和180d病死率较非SAE的患者明显升高，SAE是导致脓毒症患者死亡的危险因素之一[5]。当SAE作为多脏器功能不全的主要表现之一出现时，病死率可以达到70%[4]。SAE不仅会增加患者短期患病率和住院时间，还可能导致患者长期的身体和认知功能障碍[6]。脓毒症存活者中有12.5%～21%的患者遗留脓毒症后认知障碍，这些认知障碍包括注意力障碍、认知力障碍、处理速度障碍、联想学习障碍、视觉感知障碍、工作记忆障碍、语言记忆障碍、语义记忆障碍等[7]。鉴于以上特点，本文将对SAE的发病机制、临床表现及治疗、危险因素等研究进展综述如下。

1 SAE的病理生理学机制

1.1 大脑信号传递紊乱及炎症介质的释放 大脑信号在机体对微生物入侵感染产生的反应中起重要作用。脓毒症时机体产生大量炎症因子，这些炎症因子通过迷走神经通路和室周器通路传导至大脑，从而使部分神经细胞产生toll样受体，继发产生大量的促炎因子，从而干扰颅内的信号传递。在整个炎症过程中，会出现血管舒缩反应受损，内皮细胞活化，大脑微循环障碍或损伤，以及血脑屏障受损，这些颅内病理变化均已在小鼠模型中得到证实[8]。Shindo等[9]报道了1例SAE患者的头颅MRI磁敏感加权成像，发现患者脑白质出现了多个微出血灶病变。该发现进一步证实了SAE时人体大脑出现的微损伤。

在所有引起SAE的炎症介质中，TNF-α是其中最重要的炎症介质之一，它可以诱导中性粒细胞进入脑组织，从而介导神经元的凋亡以及参与脑水肿的发生[10]。过度的补体级联反应可以引起TLR4的过度表达，进而影响到TNF-α，并且促使诱导型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）和水通道蛋白 4 的形成，最终引起细胞水肿和坏死、神经元凋亡[11]。同时炎症介质还促进大脑内皮细胞释放前列腺素E2，从而引起发热和下丘脑垂体轴的激活而产生大量的皮质醇[12]。所有炎症介质均是引起SAE机制的最终执行者。

1.2 血-脑脊液屏障受损及神经递质、氨基酸等改变 在正常情况下，血脑屏障对大脑起着严密的保护作用，为大脑提供稳定的内环境。但该保护机制在脓毒症时受到破坏，这种现象在脓毒症的动物实验模型和患者中均存在，并已通过MRI检查证实[8]。血脑屏障的受损，使得正常经过血脑屏障的物质如小分子物质、免疫细胞、细胞因子、趋化因子，以及阻挡在血脑屏障外的废物、毒物、神经活性物质和病原体等的转运出现异常[13]，从而导致大脑代谢出现异常，其中较为重要的变化如神经递质和氨基酸的改变。有研究认为胆碱能功能的缺乏是导致谵妄和认知减退的重要原因之一[14]。SAE患者相较于脓毒症非脑病患者有更高的血浆芳香族氨基酸浓度以及更低的血浆支链氨基酸浓度。内毒素促进大脑吸收苯丙氨酸，而苯丙氨酸会转化为酪氨酸[15]。总之，大脑内常见的神经递质在SAE中起着重要的作用，但因目前研究多集中在动物实验上，因此关于人体大脑内神经递质的改变对SAE所起的作用尚需进一步研究。

1.3 氧化应激、线粒体功能紊乱、细胞凋亡 有学者认为早期的脓毒血症与线粒体中ATP产生减少有关，这很有可能与细胞因子、活性氧、以及NO产生有关[16]。有研究认为NO和活性氧是导致蛋白质亚硝基化，长时程增强作用以及抑制线粒体呼吸功能的病因，而这些变化最终引发导致细胞凋亡增加[17]。Deng等[18]认为线粒体分裂抑制剂1能减轻脑损伤，能预防小鼠发生SAE，这个保护作用可能与抑制GTP动力蛋白酶1以及活化GTP动力蛋白酶1二磷酸化有关。因此氧化应激、线粒体功能紊乱、细胞凋亡等在一定程度上参与了SAE，但该机制同样需要进一步研究来证实。

1.4 缺血和弥漫性轴索损伤 有研究在SAE患者及动物模型的脑组织内发现缺血性和弥漫性轴索损伤，而这两者被认为可能是导致SAE患者长期认知障碍的神经病理改变，并且这两者是相关的[19]。

1.5 其他可能机制 SAE与细胞内钙离子水平升高相关，钙离子水平的变化将影响记忆和认知。神经珠蛋白在脑缺血再灌注损伤中的脑保护作用已被大家广泛认可，Young等[20]提出血红蛋白和神经珠蛋白可能对SAE有辅助治疗作用。而Deng等[21]也认为神经珠蛋白可以保护小鼠发生SAE。Ishida等[22]认为在盲肠结扎/穿孔诱导的脓毒症小鼠模型中，滑膜蛋白1的表达诱导神经毒性的犬尿氨酸转换为神经保护性的犬尿喹啉酸，因此滑膜蛋白1可能是治疗SAE的新目标。Kawakami等[23]在SAE小鼠模型中发现G蛋白偶联受体激酶2能改善神经组织病理学中的氧化和氮化应激。内毒素可能通过影响微管的结构和极化，微管在中枢神经系统的突触发生和相关的生物作用中发挥主要作用，而微管畸形和功能障碍亦可能是SAE的发病机制之一[24]。

2 临床表现

SAE临床表现最主要的特点是大脑功能受到弥漫性的影响。而诊断SAE最重要的依据是存在颅外感染以及大脑功能受损，且大脑功能受损是首要表现出来的临床表现，特别是觉醒/意识以及认知的改变。根据精神活动的临床表现，SAE可以分为两种表现，第一种类型表现为激动、烦躁、易激怒，第二种类型表现为嗜睡、昏睡、昏迷，这两种类型在SAE中是同等存在的。SAE早期的典型表现为精神混乱状态、缺乏注意力、不恰当的行为、意识模糊、易激怒。SAE晚期出现的认知障碍常为更严重的精神错乱，比如谵妄和严重的易激惹。而在多脏器功能障碍和难治性感染性休克中更常见的临床表现为过度嗜睡、昏睡或昏迷[25]，且SAE患者意识障碍的程度与他们可能接受的任何镇静药物程度不成比例。由于SAE发生非常早，而且临床表现难以察觉，比如注意力不集中、食欲不振、虚弱、萎靡不振等。更少见的表现如神经内分泌功能障碍（比如迟钝的下丘脑垂体轴反射和相对的抗利尿激素的缺乏）和自主神经功能衰竭（比如血压和心率的突然的上升和下降，心律不齐，不规则的呼吸模式以及神经源性肺水肿），因此大多数临床医生很难意识到SAE的存在。

3 辅助检查及实验室检查

目前评估SAE的方法，如ICU意识模糊评估法（the confusion assessment method for the intensive care unit，CAM-ICU）、经颅多普勒超声、脑电图（electroencephalogram，EGG）等，均有其局限性，且SAE的表现并非特异性的，因此，这些方法只能为诊断提供证据，最终诊断仍是需要结合临床表现。下面为几种常见方法的优劣。

3.1 CAM-ICU及经颅多普勒超声 CAM-ICU是ICU患者目前公认诊断谵妄的方法，但ICU护士常规应用时却只有41%～47%的敏感度[26]，且更容易错过淡漠型谵妄症患者。由于监护室所有方法是评估谵妄而非SAE的，没有单独的方法能够完整诊断SAE，并且镇静剂始终对患者的意识评估存在影响，因此CAM-ICU对诊断SAE仅仅只有一定的帮助作用。经颅多普勒超声观察到的脑灌注改变可以解释SAE的临床表现[27]。因此经颅多普勒超声是一种检测方法，但目前并没有应用于临床，因此经颅多普勒超声对SAE的诊断作用还需进一步研究。

3.2 单光子发射计算机断层显像（single-photon emission computed tomography，SPECT） 在SAE小鼠模型中，应用125I和99mTC SPECT可以探寻小胶质细胞活性及脑低灌注状态，而这两者均出现在全身性炎症的早期阶段[28]，但因为SPECT目前没有相应临床研究，所以应用临床有限。

3.3 蛋白S-100β和神经特异烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE） 最常用于诊断SAE的血清标志物为蛋白S-100β和NSE。蛋白S-100β血清浓度特别高往往预示更严重的脓毒症，且其浓度可以预测早期ICU的病死率，可作为床旁检测SAE神经功能紊乱的检查项目[29]。目前公认NSE对SAE有诊断价值，但因为灵敏度和特异度不高，使得这两个指标在SAE的诊断价值中受到一些质疑[30]。

3.4 EGG EEG对SAE的诊断非常敏感，即使在神经检查正常的情况下也能显示异常，但也有研究表明其特异性并不强，因此不能作为SAE的诊断辅助检查。异常的体感觉诱发电位（somatosensory evoked potential，SEP）也可以预测SAE的发生，其优点是不被持续镇静所影响，但缺点是笨重麻烦，不适合ICU。

3.5 脑脊液检查 脑脊液检查对于排除颅内感染是有作用的，因为目前的研究并无显现出诊断SAE的特殊性。

综上所述，临床上关于SAE诊断具有较高特异度和准确度的检查项目缺乏，SAE的确诊更多的是需要结合临床表现，及相关辅助检查排除其他脑病。

4 SAE的诊断

SAE是一个排除性的诊断，需要排除中枢神经系统的直接感染，颅脑外伤，脑血管意外，癫痫，其他代谢性脑病如肝性脑病、尿毒症性脑病、肺性脑病、一氧化碳中毒等，以及排除多脏器功能衰竭，脂肪栓塞以及药物不良反应等。

5 SAE的治疗

SAE的治疗主要是对症治疗。在严重脓毒症及感染性休克的管理中最重要的药物治疗方法是静脉注射抗生素。而非药物治疗方法中最重要的是预防谵妄的发生，比如加强正常的睡眠周期、早期活动、与其日常简单交流等[31]。药物性治疗SAE则需要较好的选择性镇静剂以及神经安定剂，应避免使用劳拉西泮，而右美托咪定则是更好的选择，因为有更短的机械通气时间和更低的病死率[32]。

Andonegui等[33]认为在脓毒症时，针对CCR2+炎症单核细胞的目标治疗可能提供了一个新的神经保护的临床干预，预防持续认知障碍的发展。在脓毒症小鼠模型的大脑中，1，6-二磷酸果糖保护了糖代谢的完整性以及减少活性氧的产生[34]。Han等[35]在内毒素小鼠模型研究中得出，针灸疗法可以改善小鼠的学习和记忆力，相关的机制可能与加强海马α-烟碱样乙酰胆碱酯酶受体的表达和胆碱能因素以及抑制海马的氧化应激和神经炎症。Ji等[36]认为在脓毒症小鼠模型中，褪黑素无论是早期还是延迟注射，对于脏器损伤和脑损伤都有保护作用。粪便移植可以改善脓毒症患者的肠道菌群，从而减少肠源性SAE，因为迷走神经在肠道菌群和SAE中起着重要的中介作用[37]。鞘脂类可能作为SAE的潜在治疗药物[13]。米诺环素对SAE小鼠模型有保护作用[38]。但是鉴于大部分上述研究是动物实验，因此还需要进一步的研究来证实。

6 危险因素

腹腔内高压可以增加并且恶化SAE的发生，在脓毒症小鼠模型中，腹腔内高压增加SAE的机制可能是增加神经元凋亡和破坏血脑屏障[39]。严重脓毒症幸存患者发生轻度/中度认知损害的比率增加10.6%[6]。急性肾功能衰竭和常见的代谢紊乱可能是SAE发病的危险因素[40]。

7 问题与展望

SAE是脓毒症复杂的并发症，常导致病死亡率增加，成为患者预期病死率的一项重要指标。随着对SAE的逐步深入研究，对其发生、发展机制有了一定了解，但SAE的诊断标准尚未统一，且缺乏客观的诊断指标。SAE可发生在脓毒症的任一阶段，因此需对脓毒症患者高度关注。目前SAE的相关研究多集中在动物实验，相关临床研究较少，因此对SAE的诊断及治疗需进一步的临床实验研究。