曲妥珠单抗治疗转移性胃癌研究进展

吴怡青

作者单位：241002 安徽芜湖，皖南医学院

随着人们生活方式的改变、饮食结构的变化及其他因素的影响，胃癌已成为临床中的常见病。目前，我国胃癌的发病率和死亡率已经上升为癌症第二位，有调查显示2008年我国胃癌的发病率为16.5%，死亡率为18.0%[1]。虽然手术治疗、放疗和化疗的综合治疗方式能够提高临床疗效，但多数胃癌患者在确诊时已经是中晚期，经过治疗后，仅能够将生存期延长为3～9 个月[2]。在相关研究中发现人类表皮生长因子受体2（HER-2）与胃癌的预后差有一定的关系。曲妥珠单抗是人源化单克隆抗体，与HER-2 所具备的特异性相结合可抑制肿瘤的产生[3]。我国卫生部于2012年批准曲妥珠单抗在HER-2 阳性的转移性胃癌中应用。本研究就曲妥珠单抗治疗转移性胃癌的临床疗效进展进行阐述，旨在为临床治疗提供参考。

1 转移性胃癌的治疗现状

胃癌的治疗方法中，手术治疗是主要方法，但胃癌患者在实施胃癌根治术后，仍具有较高的复发率，在相关报道中，日本胃癌Ⅰ期患者的5年生存率超过90%，而西方国家中，Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者5年生存率为20%～50%，而达到Ⅳ期后，胃癌患者的生存率为5%～10%[4]，说明胃癌早期的生存率高，随着病情的进展，生存率逐渐下降。与单纯的手术治疗相比，当前的治疗中有3 种综合治疗方式已经证明能够使患者的生存时间延长，多个国家将氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星进行的辅助化疗作为标准的治疗方案[5]，美国医学界多在胃癌根治术后，使用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合放疗作为标准的治疗方案，此外，S1、吉美嘧啶、奥替拉西也在胃癌的临床治疗中得到了广泛应用[6]，上述3 种方式均取得了较好的效果。

但对于处在进展期不能进行切除手术治疗或治疗后出现复发的患者，与最佳的支持治疗方案相比，联合化疗的效果对患者的生存期长短、症状轻重及生活质量的高低具有重要意义。有文献报道，联合化疗方式能够提高转移性胃癌患者的生存期，常达6 个月[7]。虽然，化疗对转移性胃癌患者具有一定的效果，但总体预后效果仍然很差。近年来，随着肿瘤分子生物学的发展，治疗肿瘤的分子靶向药物应运而生，曲妥珠单抗等药物在临床中应用具有重要的意义。

2 人类表皮生长因子受体2

人类表皮生长因子受体2（HER-2）定位在人染色体17q21，分子质量为185000。HER-2 是一种跨膜蛋白，在结构上，与表皮生长因子受体（EGFR）相似，在胞质区存在酪氨酸蛋白激酶活性，HER-2 的扩增和蛋白表达与肿瘤细胞的增殖、凋亡、黏附、侵袭、分化等有一定的关系[8]，在正常情况下，HER-2处在未被激活的状态，当体内或体外在受到一些因素刺激的情况下，HER-2 的结构或者表达调控功能就会失去常态，进而被激活，基因扩增后，诱导胞膜蛋白的过表达，此外，还对胞内信号转导途径进行调节，包括增生、分化和凋亡[9]。目前，有研究发现，HER-2在乳腺癌和胃癌的发生、发展中起重要作用，而且，在肺癌、前列腺癌等多种肿瘤中也得到证实，其参与了肿瘤的发生、进展和转移表达，因此成为研究靶向治疗肿瘤的方向之一。虽然，受到方法学和样本体积差异性的影响，在相关的研究中报道[10]HER-2 在胃癌中的表达率高，为6%～45%。

3 曲妥珠单抗治疗转移性胃癌的进展

曲妥珠单抗是人类表皮生长因子受体-2（HER-2）设计的人源化单克隆抗体，其通过拮抗HER-2 信号转导通路进行传递，对细胞周期产生影响，对肿瘤血管的生长产生抑制作用，并且提高抗体依赖细胞介导的细胞毒性效应，从而抑制肿瘤[11]。该药在乳腺癌的治疗中，已经应用10 多年。而近年来，在胃癌的研究中，HER-2 的表达和功能有了显著进步。

临床发现，转移性胃癌患者多为HER-2 阳性，对于HER-2 阳性的定义，在Bang 等[12]的研究中，将其定义为FISH+或IHC（+++）。目前，对于曲妥珠单抗治疗转移性胃癌的大型临床研究相对较少，仅在Bang 等[12]研究及一项基于德国患者的研究，纳入的病例数＞100 例。我国对于曲妥珠单抗治疗转移性胃癌的研究，刘红芳等[13]对某院就诊的21例转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗联合化疗治疗4～6 个周期的效果进行分析，发现曲妥珠单抗联合化疗在HER-2 阳性的转移性胃癌患者的治疗中效果显著，患者生存期达到14.2 个月，相对危险度达到47.6%，而在Grávalos 等[14]针对西班牙无对照对象的Ⅱ期患者的临床研究发现，晚期胃癌患者使用曲妥珠单抗与顺铂联合治疗，生存期长达12.9 个月，相对危险度32%，同样证实HER-2 的阳性程度高，会延长患者的生存期，提高患者的生存率。

在Qiu 等[15]研究中，对349 例患者分组，A 组为HER-2 阳性，给予曲妥珠单抗联合化疗，B 组为HER-2 阳性，给予单纯化疗，C 组为HER-2 阴性，给予传统化疗，结果发现，在HER-2 阳性胃癌晚期患者的治疗中，曲妥珠单抗效果显著，对患者的预后具有重要意义，A、B 两组比较存在统计学差异。在孙杰等[16]对Ⅱ期胃癌患者的治疗效果观察发现，曲妥珠单抗联合化疗在改善危险度上治疗效果优于单纯的治疗方式。

在Bang 等研究中，对24 个国家HER-2 阳性患者随机分组，所有患者均为转移性胃癌Ⅲ期，分别给予单纯化疗和曲妥珠单抗联合化疗，结果得出，曲妥珠单抗的联合化疗效果更佳，明显优于单纯化疗[12]。

对于曲妥珠单抗在乳腺癌的治疗上安全性已经明确，但关于其在转移性胃癌治疗中的安全性还缺少相关研究。有临床试验表明，曲妥珠单抗联合化疗治疗与单纯化疗治疗比较，在发生的3～4 级毒副反应上，不具有显著差异，说明曲妥珠单抗安全性较高。而在Bang 等的研究中，发现在使用曲妥珠单抗治疗后，会导致腹泻、口腔炎症、贫血、血小板减少和疲劳等不良反应的增加[12]。

除安全性外，Bang 等[12]研究中分析了转移性胃癌患者的生命质量，发现曲妥珠单抗联合治疗在疾病、症状的特异性方面评分升高，而且，是在两组患者疼痛程度相似、使用的止痛药相似的情况下，说明在化疗基础上，曲妥珠单抗治疗不会影响患者的生命质量。在Hegewisch-Becker 等[17]研究中，也证实了转移性胃癌患者在化疗期间使用曲妥珠单抗不会影响健康，功能评分稳定。

目前，我国癌症疾病中的胃癌发病率和死亡率居高不下，而当前临床中对于转移性胃癌还无有效的治疗方案，因此，寻找一种经济、有效的治疗方案成为了医学人员的研究方向。临床中，曲妥珠单抗在乳腺癌的治疗中已经应用了较长时间，已经证实其联合化疗治疗乳腺癌能够改善HER-2 过表达的生存期，但在转移性胃癌的应用上，还处于初始阶段。本研究对曲妥珠单抗治疗转移性胃癌的临床效果进行综述，但由于其作为HER-2 阳性的转移性胃癌治疗的方案，缺少大型的临床实验，因此，需要开展更多的相关研究，为转移性胃癌的合理用药治疗提供参考。