经导管封堵卵圆孔未闭预防卒中
——从争议到统一

2019-01-04 18:41张玉顺蒋世良何璐
中国介入心脏病学杂志 2019年6期
关键词:栓塞指南血栓

张玉顺 蒋世良 何璐

早在1877年,德国病理学家Cohnheim[1]就提出反常栓塞的概念,随之不断被尸检证实。1985年Nellessen等[2]首次用超声证实了卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)处骑跨血栓。1994年Brogno等[3]不仅在PFO处发现骑跨血栓并于左、右心房内检测到血凝块,为反常栓塞提出了直接证据。因此,PFO有“脑的后门”之称,甚至有人提出“洞在心,病在脑”的理论。遗憾的是,临床上找到血栓的概率极低,大多数反常栓塞的诊断仍为推测性。因而PFO究竟是作为“无辜的旁观者”还是“参与者”成为争论的焦点。

1992年Bridges等[4]首先开始介入关闭PFO预防卒中再发的研究,封堵36例反常栓塞患者的PFO,随访3年中97%未再发生栓塞。此后,许多临床观察性研究均证实,封堵PFO预防脑栓塞复发是一种安全、有效的方法[5-7]。Wahl等[5]对比分析308例患者PFO封堵与抗凝/抗血小板治疗随访10年的结果,发现封堵治疗可明显降低PFO患者的死亡率,显著降低卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)发生率。Agarwal等[6]对39项经导管封堵PFO(8185例)和19项药物治疗(2142例)研究进行Meta分析,得出的结论是预防反常栓塞性脑血管事件复发,封堵优于药物治疗。Gafoor等[7]对3819例行经导管封堵PFO的患者进行Meta分析发现,卒中年复发率为0.47%,TIA为0.85%。但这些研究都是非随机对照试验,使得随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)的结果备受期待。

早期关于经导管封堵PFO是否优于药物治疗的3项RCT(CLOSUREⅠ研究[8]、RESPECT研究[9]和PC研究[10])均发表在2012-2013年的N Engl J Med上。但由于试验设计、纳入标准不合理,封堵器原因等各种因素,3项RCT治疗组的主要终点并未达到统计学意义。另有一项RCT对比了Amplatzer、StarFlex和Helex三种封堵器,随访5年结果发现,卒中复发风险与封堵器有关,Amplatzer PFO封堵器明显优于StarFlex和Helex封堵器[11]。与药物治疗相比,使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使卒中复发的相对危险下降61%[12]。因此,提出了封堵PFO的有效性取决于所使用封堵器的概念。期待已久的3项RCT结果并未能解决有关经导管封堵PFO的争议,封堵术的支持者强调PFO的封堵效果与封堵器相关,而反对者则会强调3项RCT均未显示出该手术的获益。“封堵应慎重,要确定是否获益”,人们期待着更多的RCT及远期随访结果。

随着2015年经导管心血管治疗(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics,TCT)会议上公布了RESPECT研究的阳性长期随访结果后,2016年11月,美国食品药品监督管理局最终批准了Amplatzer PFO封堵器的临床应用,使得PFO介入治疗终于迎来了春天。2017年9月,N Engl J Med上刊登了包括CLOSE研究[13]、REDUCE研究[14]和RESPECT研究[15]的远期随访结果的3项阳性RCT结果。从而把这一技术又提升到了前沿,并且催生了PFO治疗的最新指南和提高了其循证医学证据[16-17]。2018年JACC上发表了一项关于高危PFO的DEFENSE研究[18],发现对于大型PFO、合并房间隔瘤或原发间隔活动度大的PFO,相比单纯药物治疗,经导管封堵PFO能降低卒中的发生/复发概率。同年,来自于BMJ的专家临床指南意见指出,对于年龄<60岁,伴有隐源性卒中(cryptogenic stroke,CS)的PFO人群,经导管封堵PFO是常规治疗方案,且封堵优于药物治疗[19]。

纵观历史长河,回顾经导管封堵PFO预防CS发生/复发的发展历程,人们经历了肯定—怀疑—再肯定的过程。大多数单中心回顾性数据肯定了封堵的安全性和疗效,但早期RCT证据又为其打上了大大的疑问号。继而,专家和学者的批判性分析和进一步的Meta分析又再次肯定了经导管封堵PFO的有效性,尤其是封堵疗效和封堵器密切相关。而随着最新4项RCT最终结果的公布,经导管封堵PFO预防卒中的研究终于云开见月明。在2018年9月TCT会议上,已不再讨论或争议经导管封堵PFO是否有效,而是探讨如何做好经导管封堵PFO,推进指南的更新。现已有德国指南将经导管封堵PFO预防卒中发生(复发)列为Ⅰa适应证[16-17]。

作为介入心脏病学医师,我们有充分的理由相信,随着循证医学证据的积累,经导管封堵PFO预防CS发生(复发),必然会被更多的医患认同和接受,而制定中国经导管封堵PFO指南,将使该技术更加规范化,且持续健康地发展,最终造福广大患者。但必须看到,由于反常栓塞的诊断常为推测性,如何对患者进行危险分层,甄别高危PFO人群,确定标准化治疗方案,都是我们面临的重要问题。

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