建国70年来结核病化学治疗的历史进程要览

范琳 熊坤龙 肖和平

结核病是一种古老的传染病，与人体共同生存，具有悠久的历史，伴随着人类的发展史。自德国科学家科赫在1882年发现结核病的病原体是结核分枝杆菌之后，20世纪中叶开始一系列的化疗药物相继问世，开启了结核病“化学治疗”的全新阶段。在此之前，人类克服结核病的主要手段仅局限于充足的阳光、丰富的营养及有限的“人工气腹”等手段，导致结核病的高发病率、高传播率及高死亡率。从1949年到2019年，中华人民共和国成立70年以来，结核病的化学治疗经历了从新药诞生、化疗方案的进展、耐药结核病疫情反复、全新药物的研发、临床试验加强等重要的转折变化。

一、我国结核病化疗史伴随着新中国的诞生而展开

首先，链霉素(Sm)于1943年被美国科学家Selman A. Waksman成功分离[1]，随后在动物模型上证实了其抗结核分枝杆菌的作用。新中国成立后，对氨基水杨酸钠、氨硫脲、紫霉素、异烟肼(INH)等药物在1950年前后问世，随后吡嗪酰胺(PZA)、环丝氨酸、丙硫/乙硫异烟胺出现，1963年利福平研制成功。

除了Sm，对氨基水杨酸(PAS)于1944年由瑞典药学家Jorgen Lehmann合成[2]，属于抑菌剂，可使结核分枝杆菌DNA合成障碍并抑制其生长。PAS与Sm联合使用可显著减少单用Sm产生的耐药性，且PAS与其他抗结核药物联合应用可增强该药的疗效，并减少耐药的发生。INH最初是由布拉格查尔斯大学的Hans Meyer和Josef Mally于1912年在做博士论文时合成，但并未深入研究，直至美国的多家知名公司在进行大规模测试吡啶类、酰胺类化合物抗结核分枝杆菌的活性时，INH的抗结核作用才被发现，1952年罗氏公司将INH以商品名“雷米封”上市[3]。

在建国初期，即20世纪50到60年代，随着Sm、PAS、INH的问世，这3种药逐渐在中国得到应用，且为了防止耐药，由Sm、PAS、INH组成的化疗方案，是当时化疗时代抗结核最经典、疗效最佳的方案组合，称之为“老三化”，治愈了无数的活动性结核病患者。英国医学研究委员会(Medical Research Council，MRC)于1955—1956年开展了英国范围内的结核病耐药的全国性流行病学调查[4-5]，发现使用“老三化”方案可有效地减少耐药结核病的发生。

二、标准短程化疗方案的确立

在建国之后陆续出现的其他抗结核新药分别为：PZA(1952，美国)、环丝氨酸(1955，美国)、乙硫异烟胺(1956，法国)、卡那霉素(1957，日本)[6]。20世纪60年代，乙胺丁醇(ethambutol，EMB)问世，形成了以EMB取代PAS的新标准化方案[7]，即S-H-E/H-E方案。随之1963年利福平(RFP)问世，于1971年在美国获得食品药品监督管理局(FDA)的批准[8]。1970年MRC开始开展短程抗结核治疗临床试验，在应用INH和Sm的基础上，分别加入RFP、PZA和氨硫脲(T)，进行为期6个月的短程化疗，即6H-S、 6H-S-R、6H-S-Z和6H-S-T；治疗开始后进行30个月的随访。研究发现，6H-S-T和6H-S复发率高，分别为22%、29%，而6H-S-R与6H-S-Z疗效相当，复发率分别为3%、8%。该研究结果确立了S-H-R或H-R-Z组成的6个月短程化疗方案的治疗地位。该研究结果于1972年发表于《柳叶刀》[9]，标志着短程标准抗结核化疗方案的开始。其后，研究者们又开始了一系列临床试验，如将PZA、EMB或Sm均加入到强化期方案中，最终确定了延用至今的短程化疗方案，即“2S(E)-H-R-Z/4H-R”[10]。

因此，从20世纪80年代开始，国内广泛推行“H-R-E-Z或S-H-R-Z”的短程化疗方案并一直沿用至今，初治肺结核的治愈率高达90%以上，大量的数据证明了该短程化疗方案的可行性及高效性。随着短程化疗方案在全球作为标准化疗方案推广使用，同时卡介苗(BCG)的研制成功及广泛应用，对结核病具有疗效确切的抗结核化疗方案、行之有效的疫苗，使得我国在建国后的30～40年时间内，结核病疫情在很大程度上得到了有效控制，结核病不再是危害人们健康的重大传染病。

三、抗结核化学治疗的发展及演变

(一)耐药结核病的流行及控制策略

随着岁月的推移，国内外形势发生了变化；由于抗结核化疗药物的广泛使用、HIV感染与AIDS的流行、人口的流动、糖尿病等特殊人群的增多，结核病疫情出现“死灰复燃”的态势。1993年，WHO发表了《全球结核病紧急状态宣言》,并将每年的3月24日定为“国际结核病防治日”。在结核病疫情抬头之时，人们发现了耐药结核病。1992年6月，美国疾病预防控制中心发表了关于耐药结核病的论文，并正式提出耐多药结核病(MDR-TB)的概念。随后，耐药结核病的疫情逐渐严重，受到了我国及国际结核病防治界的瞩目。我国第四次结核病流行病学抽样调查结果表明，初治结核病患者耐多药率为7.6%，获得性耐多药率高达17.1%。防治MDR-TB已经成为我国结核病控制工作的重点，并于2003年发表了《耐多药结核病化学治疗的意见》(试行)[11]，提出了MDR-TB化学治疗方案制定的原则、选择用药的要素及不良反应的处理等重要内容，为我国临床一线MDR-TB方案的制定指明了方向，具有重大的指导意义。从建国初期逐渐问世的一线、二线抗结核治疗药品有20余种；面对耐药结核病的流行，WHO在2006年出版了《WHO耐药结核病规划管理指南》，首次提出将抗结核治疗药品分成五组，并提出第二组及第三组抗结核治疗药品为MDR-TB治疗方案的核心药物，为临床合理选择用药提供了重要的依据[12]。

(二)氟喹诺酮类药品引入治疗耐药结核病

耐药结核病的流行，使得化疗方案的制定需要合理使用二线抗结核药物。1996年WHO出版的《耐药结核病治疗指南》中首次将氟喹诺酮类药品作为抗结核药物纳入耐药结核病治疗方案中[13]。此后，氟喹诺酮类药品逐渐作为核心药物纳入到MDR-TB的化疗方案。在随后的2008年WHO耐药结核病指南紧急修订版、2014年WHO耐药结核病指南中，均将氟喹诺酮类药品作为继注射类药物之后的重要核心药物[14-15]。我国于2009年、2015年出版的国内结核病化学治疗指南中将氟喹诺酮类药品列为耐药结核病治疗的重要药物之一[16-17]。

(三)抗结核化学治疗药品的分类与演变

自WHO在2006年版的指南中提出将抗结核治疗药品分成5组之后，国内外很长一段时间是据此制订化疗方案的；2008年WHO指南中提出“五步选药法”，国内2015年耐药结核病化学治疗指南中进一步详细介绍了如何使用“五步选药法”来制订化疗方案，该方法一直指导着国内临床方案的制定。2016年WHO指南发生了变化，提出将5组抗结核治疗药品分成了4组[18]，将利福平耐药结核病(RR-TB)也纳入MDR-TB的治疗范围，将氟喹诺酮类药品列为首要选择组，注射类药品为第二组，将环丝氨酸、利奈唑胺、氯法齐明等作为第三组其他核心药物，其余药品均放入了第四组中，剔除了克拉霉素。随着抗结核新药在国际上的使用，时隔2年的2018版WHO指南出台[19]，新版指南中抗结核治疗药品分组发生了重要变化，将原来提出的4组抗结核治疗药品分成了3组，仍然将左氧氟沙星、莫西沙星列为首选抗结核药品，连同贝达喹啉、利奈唑胺作为A组化疗药品，而将氯法齐明、环丝氨酸或特立其酮列为B组化疗药品，其他药品作为C组化疗药品，剔除了卷曲霉素作为注射类药品的使用，同时降低了注射类药品在MDR-TB治疗中的地位。

(四)国内化疗指南的出台与变化

针对近20年来WHO指南的出台与更新，中国防痨协会结合国内结核病的流行情况及特点，组织专家编写出台了一系列的指南与专家共识，包括2003年国内耐多药结核病化学治疗的意见(试行)、2009年耐药结核病化学治疗指南、2015年耐药结核病化学治疗指南，以及刚出版的《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[20]，内容既参考了国际指南的变化，也充分考虑了中国耐药结核病治疗的实际需求，充分发挥各种抗结核药物在耐药结核病治疗中的作用。比如卷曲霉素类药品将仍然在我国的化疗方案中继续使用，根据RFP耐药与否制订不同的化疗方案的原则，根据抗结核治疗药品的可及性制订不同层次的方案等。

(五)长疗程与短疗程化疗方案

2016年WHO指南提出了MDR-TB的短程化疗方案，与传统的化疗方案形成了长疗程、短疗程化疗方案两大概念。传统使用二线抗结核药品治疗20～24个月的方案为长疗程；而制定短疗程方案的人群具有一定的适应证，包括既往未曾使用过二线抗结核治疗药品，以及对二线注射类及喹诺酮类药品耐药者排除在外。在2018年WHO出台的耐药结核病指南中进一步强调了短疗程方案实施的重要性，首选A类口服药品等制定9～12个月的方案成为未来制订MDR-TB治疗方案的方向。国内的专家也在2014年就提及在中国使用短程化疗方案治疗MDR-TB的可能性[21]。

(六)其他抗结核用药的概念变化

除了抗结核治疗药品的分组变化、耐药结核病指南的更新，国内还出台了用药方法的变革，包括间歇疗法、顿服法、两阶段用药法、直接督导下的短程化疗(DOTS)，以提高服药的规则性；及固定剂量复合制剂以提高服药的依从性、长效制剂的使用等。

(七)全新抗结核药物的研发与临床应用

随着耐药结核病疫情的日益严重，并且从20世纪60年代RFP问世至今，中国乃至全世界在近半个世纪内未有全新机制的抗结核新药研制成功，直到以贝达喹啉为首的新药于近年来才逐渐使用到临床。该药于2012年通过美国FDA的加速审批，2016年11月获得中国CFDA的审批，如今将逐渐广泛使用于中国的结核病患者。随之到来的抗结核新药还有德拉马尼[22]，该药在2018年3月12日通过中国CFDA的审核批准。Pretomanid属硝基咪唑类，其主要通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗结核作用，已于2019年8月14日被美国FDA批准上市，为RFP之后FDA批准的第3个抗结核新药。目前有31个抗结核新药正处于临床试验的不同阶段，将来有可能逐步应用到临床中。

四、抗结核新药与结核病控制的未来

新中国成立后的最近20年中，除了具有全新抗结核机制的新药问世，耐药结核病的严重疫情使得人们不得不将过去研究发现的药品再次使用到耐药结核病的治疗中，如环丝氨酸、氯法齐明[23-25]；且发现部分广谱抗生素具有很优秀的抗结核作用，如氟喹诺酮类药品、利奈唑胺等；尚有克拉霉素，尽管后者于2016年由于发表文献较少、疗效不确切、对心脏的不良反应等因素被WHO耐药结核病化疗指南剔除[18]，但未来随着研究数据的发表，克拉霉素仍有可能成为治疗耐药结核病的可选择药品之一。在中华人民共和国成立70周年之际，中国防痨协会出版了《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》，该指南将为我国未来耐药结核病治疗的变化起着重要的承上启下的作用。未来的结核病防治，化学治疗仍将发挥着核心作用；在控制耐药结核病疫情的情况下，抗结核新药的不断研发、临床引入，最终达到彻底消灭结核病的目标将不再是纸上谈兵。

五、小结

回首新中国成立后70年抗结核化疗历程，抗结核化疗药物的研发伴随着中华人民共和国的成长而发展，结核病的疫情也随着不断更新的强有力的化疗方案的研发及推进而得到明显好转。但是，碍于结核分枝杆菌耐药性突变菌株的流行及新药开发迟缓，耐药结核病疫情再次抬头，伴随而来的则是临床抗结核化疗药物的“捉襟见肘”的现状。近年来，随着国内外抗结核新药及疫苗研发力度的加强、抗结核新药的不断问世，结核病、尤其是耐药结核病疫情必定能再次得到强有力的控制[26]。